撰文 | 梁希同

责编 | 陈晓雪

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试想，走进一个四壁徒然的房间，就莫名感到舌根发苦，甚而周身俱感苦涩；若走进另一个一摸一样的房间，却如沉浸幸福的海洋，无缘由地感到幸福。你将如何处之？

近日，一些果蝇就有了如此境遇。自然，耿直的果蝇们就留在幸福之屋再不愿挪窝了。

在这些果蝇身上究竟发生了什么呢？

美国霍华德·休斯医学研究所珍妮莉亚研究所（Janelia Farm）Ulrike Heberlein实验室的科学家们利用光遗传学(optogenetics)的手段，在果蝇的苦味感觉神经(Gr66areceptor)表达一种能被红光激活的阳离子通道蛋白(CsChrimson)。这红光，果蝇本身可不见，但却能激活他们的苦味感觉神经。[1] 因此，房间里只要亮起红光，置身其中的果蝇便会感觉到莫名的苦涩。

同理，只需找到表达幸福感的神经，就能用一种果蝇看不见的神秘红光来使他们感到幸福，从而对幸福之屋流连忘返。[1]

为什么要对果蝇做这样的事呢？

故事或许当从著名行为主义心理学家斯金纳 (B. F. Skinner) 说起。1930年，他发明的斯金纳箱揭示了所谓的操作条件反射，即动物（比如老鼠）在箱子中学会按动操纵杆来获得食物奖赏。奖赏强化的行为主义思想或许未如斯金纳所愿能够解释一切行为，但操作条件反射这一伟大的实验设计得到广泛的应用。

图一：经典斯金纳箱，大鼠按压操纵杆以获得食物。

其中包括对斯金纳箱的各种改造。

例如，Olds等人在1945年将食物奖赏换成了脑部电极刺激，以此来研究刺激哪些特定的脑区对于老鼠来说才是一种奖赏。[2]这一方法最终揭示了编码奖赏信息的神经环路：腹侧被盖区(VTA)多巴胺神经向伏隔核(Nacc)与前额叶皮层投射。

图二：小鼠疯狂地按压操纵杆来刺激自己的VTA脑区。[3]

或者将奖赏换成吗啡等成瘾性药物，以此作为研究药物成瘾的模型。[4]

那么，能否把果蝇也放进斯金纳箱呢？

似乎很难为微小的果蝇量身定做微小的操纵杆。因此，研究者用果蝇看不见的红光照亮一个长廊的一半。当这个红光能够特异地激活表达幸福感的神经时，果蝇就会主动选择一直呆着由红光的那一侧，就像老鼠不断按压操纵杆获得奖赏。

那么，给果蝇带来幸福的神经在哪里呢？

和哺乳动物一样，一些多巴胺神经元在果蝇中也编码与奖赏有关的信息。[5]Ulrike Heberlein实验室之前的研究还发现一种释放神经肽NPF的神经元也可能使果蝇产生幸福感。她们发现，当雄果蝇向雌性求偶却不断被拒绝，灰心丧气的雄果蝇就会借酒浇愁 ——酒精的作用主要是激活他们因失恋而一蹶不振的NPF神经元。[6]

因此，当研究者在果蝇的NPF神经元表达能被红光激活的阳离子通道蛋白，然后用红光激活NPF神经元时，果蝇便倾向于停留在有红光的一侧。

但是，这样的现象还有另一种可能的解释：果蝇到红光一侧便赖着不走可能是因为到了那里腿就软了。为了测试红光激活NPF神经元时，果蝇是否有选择站在哪一边的自由，研究者做了非常巧妙的实验：

她们在这个走廊里放了雌雄两只果蝇，雌果蝇会被红光激活其苦味感觉神经，所以她选择躲到没有红光的一侧；而雄果蝇则会被红光激活其NPF神经元，结果发现，有一半的雄果蝇选择和异性呆在一起的幸福感（呆在没有红光的一侧），而另一半的果蝇选择神秘红光带来的幸福感。

反之，如果躲在没有红光的那一侧的不是雌性而是雄性，则这些NPF神经元会被红光激活的雄果蝇就会选择有红光的一侧。这就说明，果蝇选择停留在有红光的一侧并非因为红光限制了他的离开，当另一侧有比红光更大诱惑（雌果蝇）的时候，他们是可以离开红光区，选择在另一侧停留的。

正如不同多巴胺神经元有着不同的功能，只有一部分多巴胺神经元与奖赏信息有关，NPF神经元也可能有不同的功能。研究者经过近一步细分，发现只有四到五个NPF神经元能使果蝇产生幸福感。

北京大学饶毅教授对此研究评价道：“一般人看来，成瘾是坏事，奖赏是好事，其实是一个硬币的两面。科学家对它们有长期兴趣。一百年来，果蝇对生物医学研究起了重要作用，特别是因为容易用其遗传学研究参与生物学工程的基因。这篇文章的通讯作者，曾经因为用果蝇研究酒精敏感性而著称。她长期希望用果蝇研究成瘾性，但她和其他人都难以得到果蝇能够有成瘾性的很强证据。这一研究，是她们长期努力的新一步。”

这一研究不仅揭示了特定的NPF神经元在果蝇中参与了与奖赏和幸福感有关的神经活动，也为进一步研究果蝇的奖赏神经环路提供了一个高通量的工具。而借由能够精确操纵单个神经元的果蝇遗传学手段，进一步的研究则有望解释清楚这个奖赏神经环路中每个神经都分别有什么功能。

参考文献

1.Shao, L., Saver, M., Chung, P., Ren, Q., Lee, T., Kent, C. F., & Heberlein,U. (2017). Dissection of the Drosophila neuropeptide F circuit using a high-throughput two-choice assay. Proceedings of the National Academy of Sciences, 201710552.

2.Weeks, J. R. (1962). Experimental morphine addiction: Method for automatic intravenous injections in unrestrained rats. Science, 138(3537), 143-144.

3. Carlezon Jr, W. A., & Chartoff, E. H. (2007). Intracranialself-stimulation (ICSS) in rodents to study the neurobiology of motivation.Nature protocols, 2(11), 2987.

4. Olds J, Milner P (1954) Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain. J Comp Physiol Psychol 47:419–427.

 5. Liu C, et al. (2012) A subset of dopamine neurons signals reward forodour memory in Drosophila. Nature 488:512–516

 6. Shohat-Ophir, G., Kaun, K. R., Azanchi, R., Mohammed, H., &Heberlein, U. (2012). Sexual deprivation increases ethanol intake in Drosophila. Science, 335(6074), 1351-1355.