► Mitalipov是一位出色的胚胎干细胞学者，但也是生物领域一位名副其实的“坏小子”，图片来自alchetron.com 

撰文 | 叶水送

责编 | 徐    可

数天前，《麻省理工科技评论》提前获知，美国俄勒冈健康科学大学胚胎细胞和基因治疗中心主任Shoukhrat Mitalipov正在酝酿一个大新闻，他领导的一个国际研究团队正在用CRISPR技术修饰人类胚胎细胞。这可能是已知的、美国本土第一例有关人类胚胎编辑的研究。

此前，很多人认为这样的试验不太可能在美国出现。这则消息引起舆论一片哗然。在正式文章发表之前，Mitalipov曾拒绝予以评论。

8月3日，Mitalipov领导的研究团队，在基因编辑的准确率以及效率上更进一步，相关研究以“Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos”（修复人类胚胎中一个致病的基因突变）为题，发表在国际著名学术期刊《自然》（Nature）上。参与的单位主要有俄勒冈健康科学大学、韩国国立首尔大学、Salk研究所等。值得注意的是，深圳华大基因也参与了这项工作，主要负责胚胎全基因组测序数据的验证工作。

► 论文的两个华人共同第一作者(共四位) Hong Ma和Jun Wu，分别来自OSHU和Salk研究所

► 这项研究的主导者Mitalipov于2017年入选国家“千人计划”外专名单，图片截自山大

从2015年至2017年，在已知的公开报道中，只有中国的三个各自独立的研究团队分别进行了人类胚胎基因修饰的研究，但均得出一致的结论：用基因编辑技术修饰人类胚胎中的突变，为时尚早。

7月31日，正当舆论讨论应不应该编辑人类的胚胎细胞时，CRISPR技术先驱、Broad研究所科学家张锋与 David Scott在Nature Medicine发表了一篇论文，指出基因编辑技术如果作为治疗性技术，其安全性和有效性仍有待提高。他们通过大规模的基因数据分析，发现基因突变会影响向导RNA的靶向位置的准确性，从而影响基因编辑的效率，因此大规模地设计向导RNA，或许能使得基因编辑更有效和更安全。

此次，Mitalipov领导的研究团队阵容豪华，由国际知名胚胎干细胞学者和基因编辑专家组成，研究结果认为，基因编辑可精确并高效地修复人类胚胎的基因缺陷。

► 左边为正常心脏，右边为肥厚型心肌病患者的心脏，图片来自WikiJournal of Medicine

研究者对正常女性提供的卵细胞以及携带MYBPC3基因突变的男性提供的精细胞进行实验。携带MYBPC3基因突变的患者，会引起肥厚型心肌病，该疾病只在成人中出现，发生的概率大约为1/500，会导致患者出现心脏衰竭或猝死。

在肥厚型心肌患者中，只要他们携带MYBPC3一个突变拷贝，就可引起该症状，尽管现有的治疗方法可以缓解该症状，但是难以达到治愈的效果。

► 两种基因编辑方案的比较，图片来自Ma et al, 2017

研究者比较了两种不同的解决方案。一种方案是首先将精细胞打入到卵细胞中，然后将Cas9酶和向导RNA系统转入受精的卵细胞中，通过向导RNA来靶向突变的基因位点，该操作流程有效性比较低，且容易形成嵌合体（如图A）。

于是他们在这项研究中，采用了另一个替代的方案，同时把基因编辑系统及精子注入到卵细胞中，Cas9酶切开突变位点，然后精细胞的DNA链会启动替代DNA修复系统机制（Alternative DNA repair system），以卵细胞的DNA链为模板，进行修复，从而达到基因突变位点修复的目的（如图B）。

这一技术使得可获得的健康细胞比例从50%提升至72.4%。至于为何还有26.6%比例的细胞仍未被准确修复，研究者表示，这是由于在切除位点时，仍存在随机插入及删除的基因片段所导致。这也意味着，如果将其应用于临床，仍需要提高这一工具的准确率。

► 左图为尚未基因编辑的受精卵，右图为已经过基因修饰的受精卵8细胞期。图片来自Ma et al, 2017.

尽管这项实验是在美国伦理委员会的指导原则下进行的，也通过了相关审批，但在美国，从事这类研究，仍不会得到NIH这样的政府资金资助，美国国会也禁止FDA对涉及人类基因编辑的临床试验开绿灯。

但随着基因编辑技术的发展，基因编辑的伦理红线也越来越模糊。

2017年2月，美国科学院公布了一份题为《人类基因编辑：科学、伦理以及监管》（Human Genome Editing: Science, Ethics, and Governance）的报告。这份报告指出：对人类生殖细胞基因编辑，只能在非常有限的情况下才能进行，且需通过伦理审批，比如仅限于对严重疾病使用；仅限于对病情有充分认识的情况下使用；有充分的临床前和临床数据，对患者的疾病风险及获益充分评估等。

不同观点的碰撞

人类胚胎干细胞的基因编辑，拥有非常广阔的应用前景。对于那些遗传疾病的携带者来说，如果想生育健康的后代，这一技术可能是他们的最后希望。

但它同样充满了争议，比如对生殖细胞的基因修饰可以传递到下一代，这些人为改变有可能影响人类进化的路径，而父母则可能利用这项技术设计出所谓的“完美宝宝”，因此一直是备受公众关注的话题。

即使是这项研究的作者，也在强调应加强对伦理方面的关注以及赢得社会共识。如下为参与以及未参与此项研究的部分学者，对人类胚胎细胞的基因编辑主要观点：

参考资料

Ma H et al. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos.Nature,2017. doi:10.1038/nature23305

Using CRISPR, scientists efficiently edit genome of viable human embryos. STATNEWS. 2017.

Winblad N & Lanner F. At the heart of gene edits in human embryos. Nature News. 2017.