►痒觉与生俱来，但直至近年，我们才对其分子机制有所了解，图片来自yalescientific.org

撰文 | 叶水送

责编 | 陈晓雪

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在哺乳动物生活的荒蛮世界里，不仅有猛兽的袭击，也有蚊虫的叮咬。不同的动物拥有各式各样的尾巴，其作用之一就是驱赶恼人的蚊虫，而有些动物整天在泥坑里打滚，将身上涂满泥浆，就是为了减少蚊虫带来奇痒难忍的烦恼。

人类也时刻面临着痒的侵袭。对咿呀学语的小孩来说，当他们对世界万物仍充满未知时，就已知道如何表达痒，以及由瘙痒带来的痛苦。痒与人类相伴如此漫长，但直至近年，我们才对痒的分子机制有所了解，不过对痒的神经回路，仍不甚了解。

8月18日，中国科学院神经科学研究所孙衍刚及其团队在国际著名学术期刊Science杂志以“A central neural circuit for itchsensation”为题，揭示了痒觉的神经回路。

研究者首先发现脊髓背侧投射到大脑臂旁核（PBN）的神经元，在痒刺激时被激活了，这提示臂旁核可能参与了痒的感受。接下来，他们通过光遗传的方法阻断了脊髓到臂旁核的投射，发现小鼠对痒刺激的抓挠反应有显著的减少。此前的研究发现，脊髓中胃泌素释放肽受体（GRPR）与机体的痒觉有关。那么，大脑臂旁核神经元是否就是GRPR神经元的下游？

通过对神经元进行电信号记录和分析，研究者发现，在二者之间还有一类神经元，它们接受GRPR神经元的信号，并将其投射到大脑的臂旁核。至此，他们已经发现从脊髓GRPR神经元经过中转的神经元投射到大脑臂旁核的神经元，相当于A到B到C。通过电信号、钙信号记录等手段，证明整个环路在痒刺激过程被激活。

那么激活之后，这些神经元有什么下游功能？通过药理遗传学的方法，研究者对臂旁核的神经元的活性进行抑制，发现小鼠在不同痒刺激下的挠痒行为有了明显的减少。由此可见，臂旁核的神经元不仅感受到了痒，还参与了挠痒。臂旁核由多种神经元组成，通过遗传学的方法，研究者发现其中的谷氨酸能神经元参与了挠痒的行为。

►痒觉信息从脊髓到大脑传递通路示意图。脊髓中介导痒觉信息的GRPR神经元通过兴奋性突触将痒觉信息传递给脊髓投射神经元，再由这些兴奋性投射神经元传递到臂旁核脑区。图片来源：中科院神经科学研究所

“该研究利用光遗传学、药理遗传学、在体光纤钙成像、脑片电生理等技术手段，解析了痒觉信息传递的神经环路机制，我们发现痒觉经由脊髓传递到臂旁核，从而诱导抓挠行为。”在回复《知识分子》时，研究的通讯作者孙衍刚表示，“该研究首次揭示了痒觉从脊髓传递到大脑的一条重要环路，从而为深入揭示痒觉信息加工的脑内环路机制，以及为探索慢性痒的治疗方案提供了重要基础。”

如果这些传递痒觉的神经元是在GRPR神经元下游，它们还传递痛觉信息吗？孙衍刚表示，“这条脊髓到臂旁核环路确实参与痛觉信息的传输，然而目前尚没有实验证据来回答GRPR神经元下游传递痒觉的投射神经元是否参与痛觉信息传递。一种可能性是投射神经元分为多种类型，其中一种特异传递痒觉信息。”

中科院神经科学研究所研究员、此次论文通讯作者孙衍刚

2007年，孙衍刚在美国圣路易华盛顿大学教授陈宙峰实验室里，发现了GRPR的基因，其与机体的痒觉有关，相关文章发表在Nature杂志上，在这项研究中，他们还发现了痛觉与痒觉在分子水平上彼此独立。

2009年，孙衍刚和陈宙峰等人，在此基础上又有了新的突破：将小鼠脊髓中表达GRPR的神经元杀死后，其对引起瘙痒的物质不起反应，但对痛觉的感受不受影响。这次发表在Science的研究与2009年的工作有无关联? “我们的这项工作是在之前所发现的脊髓内表达胃泌素释放肽受体神经细胞的基础上进行的，通过构建转基因小鼠追踪了这类神经元的下游环路，从而研究痒觉信息的长程传送的机制。”孙衍刚表示。

事实上，有关痒觉还有很多有意思的科学发现，例如今年3月，陈宙峰实验室发现痒在小鼠间具有传染性。通过视觉，痒觉可在不同个体间传播。为何瘙痒能够通过视觉进行传播呢? 这可能与我们大脑中的镜像神经元有关，就如同打哈欠一样，也可以通过此回路在人群中间传染。

有关痒觉方面的研究，目前还有哪些问题没有解决？孙衍刚表示，“痒觉的研究还比较初步，还有许多重要的问题没有解决，如皮层神经元如何编码痒的感觉；痒为什么会让人特别不舒服，以至于个别慢性痒患者甚至产生自杀的念头；挠痒痒为什么会让人产生愉悦感等。”

《知识分子》也第一时间邀请华盛顿大学医学院痒觉研究中心主任陈宙峰进行评论，他表示，“脊髓里表达GRPR的神经元对痒觉信息的传导很重要，但我们对GRPR 神经元如何把痒觉信息传递到大脑不清楚，这项研究首次发现大脑的臂旁核（parabrachial nuclei）是GRPR神经元下游传达痒觉信息的有关区域，这是个重要的发现，为我们进一步了解痒觉信息在大脑的传递打下了基础。”

与此同时，陈宙峰表示，这项研究引出几个也很重要的问题，如从GRPR 神经元到脊髓臂旁核的信息传递是靠什么投射神经元进行；以前在猴子和猫上的研究表示脊髓丘脑束（spinothalamic tract，STT）对痒觉从脊髓到大脑的传递很重要，那么在小鼠里，STT 对痒觉有什么作用。

此次发现痒觉的神经回路机制，对未来治疗瘙痒有何启示？孙衍刚表示，“我们所发现的瘙痒信息传递路径通常被认为是与负面情绪有关的，所以我们的研究提示慢性痒造成的难以克制的搔抓行为，主要由瘙痒所引起的负面情绪所驱动的。因此，慢性瘙痒的治疗应该主要针对其情绪成分。”

参考资料：

1. Mu D, Deng J, Liu KF, Wu ZY, Shi YF, Guo WM, Mao QQ, Liu XJ, Li H, SunYG. (2017) A central neural circuit for itch sensation. Science.

2. Yu YQ et al. (2017) Molecular and neural basis of contagious itchbehavior in mice. Science.

3. Sun YG, Zhao ZQ, Meng XL, Yin J, Liu XY, Chen ZF. (2009) Cellular basisof itch sensation. Science, 325:1531-4.

4. Sun YG, Chen ZF. (2007) A gastrin-releasing peptide receptor mediatesthe itch sensation in the spinal cord. Nature 448:700-703.

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