「通过恒河猴试验，中国医学科学院医学实验动物研究所所长秦川等人证明了至少在猴子身上，“初次感染新冠病毒可以保护后面的暴露”，这项研究对人类应对新冠的战争有重要参考价值。
此前有媒体解读称称“感染新冠病毒一次，终生有抵抗作用”，但这篇论文通篇并没有提及“终生抵抗”或“终生免疫”，秦川教授也认为，“ ' 终生免疫'是对论文的过度解读”。」
恒河猴，图源：pixabay.com
撰文 | 夏志坚
责编 | 李珊珊
从2月下旬开始，成都、广东、徐州、天津等地相继出现新冠肺炎患者出院之后核酸检测再度“复阳”的情况。2月25日，在广东省政府新闻办召开的新闻发布会上，广东疾控中心专家称根据初步的数据，广东省出院病人里有14%的人出现“复阳”现象。[1]
虽然不少临床医生认为，造成“复阳”现象的原因在于当前国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中的解除隔离或出院标准过于宽松，不少出院患者实际在出院时并没有完全康复。（见《赛先生》推送：出院患者核酸检测复阳，应如何解读？）“复阳”的情况仍难免令人怀疑，新冠病毒感染能否在康复患者身上产生足够的免疫保护？3月14日，中国医学科学院医学实验动物研究所所长秦川及其研究团队，在预印本网站bioRxiv发表的尚未经过同行评议的论文《感染过新冠的恒河猴不会发生再次感染》（Reinfection could not occur in SARS-COV-2 infected rhesus macaques），通过动物模型研究，部分地解答了这个问题。[2] 在这项研究里，秦川等人先用一定剂量的新冠病毒感染了4只成年恒河猴（M1-M4,体重3-5千克，年龄3-5岁），并对恒河猴的一系列临床症状和病毒相关指标进行了观察和检测。
实验过程大体可以分为两个阶段，第0天到第28天（初次感染至康复），第28天及以后（再次感染），期间研究人员对恒河猴体重、体温、病毒载量、肺部影像等指标进行了观察和测量
感染之后，恒河猴们出现了短暂的食欲下降、呼吸急促、身体蜷缩的症状，且四只恒河猴中有三只（M1、M2、M4）出现了体重下降。不过与人类感染新冠病毒之后常常出现发热症状不同的是，所有猴子的直肠体温并没有出现变化。在观察临床症状的同时，研究人员还在恒河猴感染病毒之后，连续检测了其呼吸道和肛拭子的病毒载量。结果发现，鼻/咽/肛拭子的病毒载量在感染后的第3天达到最高，之后开始迅速下降，尽管部分恒河猴的咽/肛拭子出现了病毒载量短暂回升的情况，但最晚在14天之后，各拭子的病毒载量就低于检测限。
感染后，各恒河猴鼻/咽/肛拭子病毒载量随时间的变化，
从左到右分布为M1、M2、M3、M4和平均值
为了确定受感染恒河猴体内的病毒分布和组织病理变化情况，在感染后第7天，研究人员对其中一只恒河猴（M1）实施了安乐死，并对其进行了X光检测和尸检，结果在鼻、咽、肺、肠道、脊髓、心脏、骨骼肌和膀胱中均检测出了新冠病毒，同时发现M1出现了轻度到中度的肺炎情况，右上肺叶有不同程度的局部浸润，且双侧呈轻度磨玻璃影。对剩下3只恒河猴持续进行的抗体检测发现，在感染后第14天、21天和28天，恒河猴体内的抗体水平相比感染后第3天和第7天，出现了显著的上升。
感染后，各恒河猴抗体水平随时间的变化，最右为平均值
所有的证据均显示，在感染后第28天，三只恒河猴已经康复：体重、直肠体温已经保持稳定，而且鼻/咽/肛拭子的病毒载量也已经不再被检测到，X光肺部影像也显示没有异常。实验到此并没有结束，为了验证康复之后的恒河猴是否会再次被新冠病毒感染，在初次感染后的第28天，研究人员再一次用与此前相同剂量的新冠病毒对两只恒河猴（M3和M4）进行了感染，M2则不做任何处理，以供对照。这一次，M3和M4只是出现了短暂的体温升高，M4没有如之前那样出现体重下降的情况，两只恒河猴的鼻/咽/肛拭子的病毒载量也始终检测为阴性。在再次感染5天后， M3被实施了安乐死，并进行了尸检。与M1相比，M3所有组织中均没有检测出病毒，肺部组织也没有发现病理性损伤和病毒抗原。同一天，研究人员对M4进行X光检测，影像结果显示，M4的肺部没有任何异常。
基于以上发现，秦川等人认为，新冠肺炎康复患者不会再次被病毒感染，且新冠病毒不会在康复患者体内潜藏很长时间。出院病人核酸检测“复阳”，很可能是因为病人出院前的核酸检测出现了“假阴性”，或者病人尽管满足了出院标准，但实际上并未完全康复，而不可能是因为再度感染。“根据我们目前对于恒河猴的纵向研究，如果在初次感染之后不久，恒河猴体内产生了中和性抗体，那么再次感染便不会发生。因此，当康复患者体内产生足够多针对新冠病毒具有免疫作用的特异性抗体时，他们便不会被传染。”秦川等人在论文中写到，“因此，进一步改进诊断技术、抗体检测并从呼吸道下部取样检测，对于判断新冠病毒感染的治愈是必要的。” 秦川等人对于恒河猴的研究结果是否能够推广到人类身上？
“我们建立的灵长类动物模型比较成功，模拟了肺炎的病因学和病理学，在认识疾病机理、研究机体免疫机制，传播途径，评价疫苗和药物等方面，对临床具有很重要的意义。”秦川在接受《赛先生》采访时表示。
“实验发现，动物经新冠感染后，在康复过程中会产生中和抗体，这个过程与病人是非常相似的，且中和抗体可保护动物免受二次感染，这提示了疫苗研发是有必要的，同时，我们二次感染研究中确立的检测指标，对于疫苗有效性评价具有指导意义。”秦川补充说。
未参与此项研究的香港大学生物医学学院教授金冬雁在接受《赛先生》采访时表示：“不能直接推广到人身上，但有重要参考价值。”
值得注意的是，今天上午有媒体以《重大发现 | 中国医学科学院秦川团队首次发现感染新冠病毒一次，终生有抵抗作用》为题，对这一研究进行了介绍，然而秦川等人的论文通篇并没有提及“终生抵抗”或“终生免疫”，得出的结论只是“我们的结果表明，初次感染新冠病毒可以保护后面的暴露”。
“‘终身免疫’是对论文的过度解读。实验室结果提示，病人康复后会获得保护，但抗体在体内的持续、衰减情况和保护时间等，均需要长时间研究才有结论。”秦川表示。
对于媒体夸大其词的报道，金冬雁认为：“不能说终生免疫，但至少可以抵御再感染。”
（叶水送对本文亦有贡献。）
参考资料：
[1] https://mp.weixin.qq.com/s/WByaV-V2S-U-As7hJdmfxg
[2] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.13.990226v1
