自闭症的“遗传”是怎么回事？图/ Esi Grünhagen，Pixabay
自闭症的研究已有80年，尽管出现过各种错误的假设，但是日常观察、双胞胎研究和大数据统计都证明，自闭症的形成机制与基因有关，具有遗传性。然而，随着现代基因测序技术的飞速发展，成千上万个家庭都进行了基因测序，却很难指证自闭症孩子携带的某个与自闭症相关的基因变异，是来自于父母的遗传。在这种看起来相互矛盾的关系中，如何理解自闭症的遗传？我们能根据父母的基因，预测孩子自闭症发生的可能吗？
在社交媒体讨论自闭症的时候，有朋友问，我儿子被诊断有自闭症，就说明我们家有自闭症的基因吗？那我女儿以后就不能结婚生子了吗？还有朋友追问，发生自闭症，到底来自父亲的遗传更多一些，还是母亲更多一些？
自闭症是一种广泛性发育障碍，其核心表现是社交交流能力的缺失和经常性的重复刻板行为，同时大多数自闭症个体还有些共同障碍，比如癫痫和智力障碍。种种数据表明，自闭症是有遗传性的。在自闭症的流行率不断升高的今天，自闭症家庭的其他成员是否携带有和自闭症有关的基因，不仅仅是自闭症家庭在担忧，整个公众可能也对此很关切——在生活中，也许一不小心，就爱上了一个携带有“自闭症基因”的人。1943年，美国约翰霍普金斯医学院的儿童精神病学，Leo Kanner教授第一次定义了自闭症。80年来，历史上也出现过像“冰箱妈妈”的说法，认为父母，特别是妈妈的冷漠造成了孩子的自闭症。这个在社会达尔文主义背景下提出的假设，给自闭症社区甚至整个社会带来了灾难性后果，近50年前已经被摒弃[1，2]。但是，当孩子被诊断有自闭症后，往回看他们的家庭，可能会发现爸爸或者妈妈，甚至祖父母也有某些自闭症的特质。例如，自闭症孩子存在社交交流障碍，爸爸或妈妈可能是非常内向的人；自闭症孩子有重复刻板行为，他们的爸爸或者妈妈不少做事情很专注……有的父母甚至在孩子被诊断后，自己也去医生那里，得到一个轻度自闭症的诊断书。1977年，被誉为英国第一位儿童精神病学教授的Michael Rutter[3]，发表了自闭症双胞胎的第一个研究结果[4，5]。他们发现，基因理论上一致的同卵双胞胎，一个有自闭症，另一个同样有自闭症的可能性远远高于异卵双胞胎同时有自闭症的几率。之后，英国、北欧、美国密苏里州和日本的四组大规模的双胞胎研究，都得到类似的结果：双胞胎中，如果有一位是自闭症，同卵双胞胎同时发生自闭症的概率应该在70-95%之间，而异卵双胞胎是10-30%[6]。2019年，瑞典学者Sven Sandin的研究小组，对多个国家、两百万人群（其中22156名被诊断有自闭症）的大数据进行分析，他们得出了类似的结论：自闭症80%是基因的结果。其他的20%可以归结为环境的影响[7]。
自闭症的特质，也可以说是一种个性。彩虹色的无穷大符号，寓意“人可以有无限的多样性、无限的潜能及可能性”。Lilac Hadar, CC BY-SA 4.0 via Wikimedia Commons
从日常的观察、双胞胎研究到大数据的处理，都表明自闭症是有遗传性的。那么，理论上对大量有自闭症个体的家庭进行基因测序比对，就可能找出“自闭症基因”，并预测下一代有自闭症的可能性。也许就像临床筛查唐氏综合征胎儿一样，对自闭症进行基因筛查。或者弄清了自闭症的遗传机制，也可能发展出精准的干预甚至药物治疗方法。但是更多的人可能是希望，远离有自闭症的家庭，以免自己的孩子也有自闭症。
现代基因测序技术的发展，大数据处理能力的提高，让大规模测序成为了可能，也能够对大量自闭症家庭的基因进行比对。大名鼎鼎的西蒙斯（Simons）基金会已经建立了近3万个个体（包括自闭症人士和他们的家庭成员）的基因测序数据库[8]，自闭症之声（Autism Speaks）和谷歌公司合作，也已经建立了1万多个基因测序的MSSNG数据库[9]，在剑桥大学学者Simon Barron-Cohen的领导下，英国也计划对1万名自闭症人士进行基因测序[10]。有了这些海量的数据，理论上，利用全基因组关联分析（genome-wide association studies，GWAS）[13]，比对家庭中有自闭症和没有自闭症的父母兄弟姐妹之间的基因突变，就能找到与自闭症相关的基因变异，找到一个家庭中的“自闭症基因”。现在找到了上百个、甚至上千个与自闭症相关的基因。然而，没有哪一个相关的基因，能够被称为“自闭症基因”。事情往往这样：有了自闭症的诊断，总能找到一个或者很多个基因发生了变异；反过来，任何一个自闭症相关基因发生突变，携带该基因突变的个体却不一定符合自闭症的诊断。即使那些在自闭症孩子和没有自闭症的父母身上都测出来的罕见基因变异，也不能断定为“自闭症基因”。在整个自闭症群体，据估计，大概只有不到5-20%的自闭症个体能用罕见的基因变异进行解释，而其中大部分为新生变异[11]。这些新生的罕见变异，对个体的发育有重要影响，可能与自闭症的形成有关，却不是父母遗传下来的。比如与自闭症相关的Rett综合征，被认为是MECP2单基因变异造成的，但是数据显示，只有1-2%是来自于父母的遗传[11]。因此，虽然存在与自闭症相关的基因，但是并没有确凿的证据来证明自闭症家庭，其下一代就一定会有自闭症，也没有找到哪个基因可以明确地定义为“自闭症基因”。正如美国加州Dascena公司的首席医学官David Ledbetter和宾夕法尼亚州的Geisinger医学院副教授Scott Myers曾经联合撰文指出，“根本就没有自闭症的基因，只有大脑发育的基因”[12]。既然没有自闭症的基因，但是，自闭症与基因的相关性又真实地存在。那么，如何解释这一现象呢？人们经常说，世界上没有两片相同的树叶，也没有两个相同的人。这种不同，取决于每个人染色体中的遗传物质（DNA）携带的变异——基因变异。这些变异大部分是从父母那里遗传的，也有一些是新生变异。如果某个变异发生在少于1%的人群中，通常称为罕见变异；大于1%的人群则称为常见变异。有些变异发生后，会给个体带来较大的变化，有的则对个体改变没有明显的影响。但是没有哪一个单基因的变异，能决定一个人的全部，数以百万或者千万计的变异，才成就了我们每一个独特的个性。自闭症是一种广泛性的发育障碍，也是一种多样性的谱系障碍。著名的自闭症人士，Stephen Shore曾经说过[13]，“如果你认识了一个有自闭症的人，你就只认识了一个有自闭症的人”。每一个自闭症人士，都是一个独特的个体，也不能用单个基因变异进行解释自闭症、甚至是自闭症某个特质，都可能是各种变异叠加的结果，是各种变异带来的加权影响，即所谓的“多基因变异贡献值”（polygenic scores，PGS）。通过统计的方法计算PGS值，也许就有可能预测或者破解自闭症的遗传[14]。前面提到的几个大型自闭症基因库的建立，为自闭症的多基因贡献值（PGS）的计算成为可能。2022年，英国剑桥大学的Simon Barron-Cohen[15]和加拿大多伦多大学的Stephen Scherer[16]领导的研究小组分别对上述基因库（还有另外几个基因库）进行分析。自闭症个体的多基因贡献值（PGS）显著要高于没有自闭症的同胞兄弟姐妹。Barron-Cohen等还进一步证实，PGS直接与自闭症的核心障碍（社交交流障碍和重复刻板的行为和思维方式）相关。这些论文的结论，充分证明自闭症与常见变异相关。当然，这些研究结果还不足以用来预测个体有自闭症的可能性。但是，常见变异与自闭症，特别是与自闭症核心特质的关系，尽管无法确定到具体的基因，还是可以说明，遗传自父母的常见变异，与自闭症的形成相关。
虽然通过PGS值的计算，可以说明自闭症与遗传于父母的常见基因变异相关，但是，大多数自闭症孩子的父亲或者母亲，并不符合自闭症的诊断。
根据父母的自闭症PGS值，也不能预测孩子的神经发育障碍。即使那些有多个自闭症孩子的家庭，也很难说他们家庭就有自闭症的基因。就像Scherer的文章所证实的[16]，有多个自闭症孩子家庭的PGS与单自闭症孩子家庭的PGS并没有显著区别。要符合自闭症的诊断，还有罕见变异的贡献。在Cohen的研究中[15]，单独比较了579名自闭症人士与3681名没有自闭症的同胞兄弟姐妹，两个群体的PGS并没有明显区别，但是自闭症人士都带有罕见变异。这说明，罕见变异对自闭症形成的贡献不可忽略。在动物模型中，引入新生严重的罕见变异，均表现出明显的自闭症核心特质。比如，2011和2019年年，MIT的冯国平研究小组建立的Shank3小鼠和猴子模型[17，18]，2016年，日本的Nakayama研究小组建立的Chd8小鼠模型[19]和2016年，上海神经所仇子龙研究小组建立的MECP2食蟹猴模型[20]。但是，单独携带严重的罕见变异的人群，并不总是符合自闭症的诊断。Cohen的研究认为，新生严重变异也许和自闭症的核心特质并不相关，但是可能决定了与自闭症共存的发育障碍，比如智力障碍和运动功能障碍。这点在加州圣地亚哥分校Jonathan Sebat研究小组同样发表在《自然遗传学》（2022年6月）的论文结果得到证实[21]。Jonathan Sebat将常见变异、新生严重变异和罕见的遗传变异三个值综合在一起计算，综合值最高的个体，比最低值的个体，有自闭症可能性高2.2倍。正如2022年10月25-29日，在洛杉矶举行的美国遗传协会年会上，UCLA教授Daniel Geschwind研究小组在会上指出的，自闭症的形成是罕见变异和常见变异共同作用的结果，当二者综合达到一定的阈值时，孩子才有可能符合自闭症的诊断[22]。常见变异很多是从父母那里遗传来的，罕见变异很多是不可控的环境因素造成的，这可能就是自闭症的形成机制——遗传和环境因素共同作用结果。在我们探寻自闭症的遗传机制的时候，很难确定自闭症是某个特定基因的结果，还是父母双方携带的常见遗传变异导致的。Daniel Geschwind研究小组计算的自闭症孩子PGS值比父母的PGS值都要高，双方携带的常见变异都对孩子的PGS值有重要贡献。一个沉默寡言、不善社交、做事专一的爸爸或者妈妈，遗传给孩子，既是自闭症特质，也可以说是一种个性。而看看我们所有人，这样有点与众不同的个性，谁又没有一点呢？
即使父母共同遗传给孩子的自闭症PGS高，孩子也不一定就符合自闭症的诊断，还有罕见变异的贡献。当前，新生严重罕见变异的发生依然无法预测，在某个未知或者特定的环境因素影响下，可能就有新生变异的发生。可以说，当两个相爱的人，在合适的时间，合适的地点遇见，都有可能有一个自闭症或者其他障碍的孩子。
致谢：本文写作过程中，得到遗传学博士(Dr. Xiao)，神经科学教授(Prof. Wang)，神经生物学博士望望同学的指导和帮助，一并感谢！
作者简介：
丫丫爸爸 （黎文生），北京师范大学本科和研究生毕业，美国密歇根州立大学化学博士，自闭症儿童的家长。2015年发起成立基于美国密苏里的非营利组织，“小丫丫自闭症项目”，专注于自闭症的科普，介绍自闭症领域的最新观点和科研动态，旨在提高并纠正对自闭症的认识，倡导科学的干预方法，帮助自闭症儿童达到他们所能达到的高度。参考资料：
1.Donvan， J；Zucker, C. In a Different Key---The Story of Autism Crown Publishers, 20162.https://mp.weixin.qq.com/s/W7aye33P78avSey6_D_hYg
3.https://en.wikipedia.org/wiki/Michael_Rutter
4.Susan Folstein and Michael Rutter. Infantile Autism: A Genetic Study of 21 Twin Pairs. J. Chitd Psychot. Psychiat. 1977, 18, 297-321.5.Ronald A, Hoekstra RA. Autism Spectrum Disorders and Autistic Traits: A Decade of New Twin Studies. Am J Med Genet Part B . 2011, 156,255–274.6.https://www.appliedbehavioranalysisprograms.com/faq/autism-twin-studies/7.Bai D, Yip BHK, Windham GC, et al. Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort. JAMA Psychiatry. 2019, 76(10), 1035–1043.8.https://sparkforautism.org/portal/page/autism-research/9.https://research.mss.ng 10.https://www.autism.org.uk/what-we-do/news/spectrum-10k11.Zhou, X., Feliciano, P., Shu, C. et al. Integrating de novo and inherited variants in 42,607 autism cases identifies mutations in new moderate-risk genes. Nat Genet 54, 1305–1319 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01148-2
12.https://www.spectrumnews.org/opinion/there-are-no-autism-specific-genes-just-brain-genes/
13.https://www.autismspeaks.org/blog/autism-one-word-attempting-describe-millions-different-stories
14.https://www.spectrumnews.org/opinion/viewpoint/genetic-risk-scores-may-help-forecast-autism-diagnosis/
15.Warrier, V., Zhang, X., Reed, P. et al. Genetic correlates of phenotypic heterogeneity in autism. Nat Genet 54, 1293–1304 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01072-5.
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22.https://www.spectrumnews.org/news/a-mix-of-common-and-rare-variants-shape-autism-inheritance-patterns/
制版编辑 | 小毛
