肺研究者汤楠：遇到墙不能绕着走
撰文 ｜赵永新
在博士即将毕业的时候，原本研究血管发育的汤楠告诉博导，她觉得肺气管发育很有意思，今后想做这方面的研究。
“我建议你换个方向。” 美国加州大学圣迭戈分校的兰迪·约翰逊(Randy Johnson)教授善意地提醒她：全世界得肺病的大多是发展中国家的穷人，制药公司不愿意在药物开发上投钱，研究经费也很难申请。
约翰逊给汤楠出了个主意：你还是研究乳腺吧，这是国际上的大热门，经费容易拿，文章也好发。作为生命科学领域的顶尖学者，约翰逊还兼任瑞典皇家学院客座教授、诺贝尔奖委员会成员(即诺贝尔奖的提名人)，其学术影响力和判断力毋庸置疑。
汤楠并没有听导师的劝告，而是凭自己的兴趣研究起了肺气管发育。
“其实肺是个挺不容易的器官，它相当于人体的空气净化器、交换器，我们在这里说话的时候，每小时大约要吸入、呼出 450 升的气体。不像有的器官可以休息，肺白天黑夜都在干活儿，要不停地一扩一收，呼气吸气。”
汤楠说，尽管全世界都知道肺是非常重要的人体器官，但无论国内、国外，肺研究都是个冷门的小学科。因此，关于肺的研究一直比较薄弱，过去 20 年里几乎没有新进展。
从无到有，她在肺器官发育和肺再生领域，做出了一系列的重要发现。
2012 年 11 月，汤楠结束 15 年的留学生涯回国，成为北生所的实验室主任、博士生导师，开始了独立研究。这一选择，转变的不光是她的身份，还有研究重点。她把研究重点从自己熟悉的肺气管发育，转到了完全陌生的肺再生上。
促使她做出这一转变的，是当年 7 月 1 日《新英格兰医学杂志》上刊发的一篇论文。
这篇论文的作者是英国的一名医生。15 年前，他给一位 33 岁的女性肺癌患者切除了左肺，之后每年给这位患者的肺做高清度核磁共振影像检查，观察肺的变化情况。经过长达 15 年的连续观察和对比分析，这位医生得出一个非常确定的结论：这位患者的左侧肺切除后，右侧肺里的肺泡数量增加了 64%，肺功能也增强了。
“哇，原来人的肺也可以再生！”汤楠看得热血沸腾。
早年当过医生的汤楠知道，医学界此前公认的观点是肺不能再生。人的肺受到损伤后，只会代偿性增生，肺的体积会变大，但肺泡的数量不会增加。这位英国医生却用无可辩驳的事实，颠覆了人们的传统认知。
肺再生，确切地说，是肺泡再生。
早在 300 年前，科学家们就发现了肺泡的存在。肺的结构跟树有些类似：气管先分化为支气管，支气管再经过 20 多级反复分支，形成无数更细微的细支气管；细支气管的末端膨大成囊，囊的四周长出很多鼓鼓、中空的小囊泡——肺泡。一般人可能想不到，成年人的肺泡居然有 3 亿 ~5 亿个之多，如果把这些肺泡全部铺平，面积大约为 75~100 平 方米，有半个网球场那么大。
肺的气体交换功能，主要是通过肺泡完成的。肺泡的周围分布着许多毛细血管，吸入肺泡的富含氧气的气体，透过肺泡壁和毛细血管壁进入血液，静脉血就变为含氧丰富的动脉血，并随着血液循环输送到全身各处；肺泡周围毛细血管里所含的二氧化碳等废气，则透过毛细血管壁和肺泡壁进入肺泡，通过呼气排出体外。
在科学界，“再生”并不是一个新话题。就连普通人都知道，人的毛发、 皮肤、小肠等损伤、减少以后都可以再生。特别是随着干细胞研究的不断深入，科学家们已经知道，除了可以分化成多种组织细胞的“万能干细胞”——胚胎干细胞，人体的许多组织、器官里还有多种成体干细胞，在组织、器官受损后，可以定向分化、增殖成新的细胞。毛发、皮肤和小肠的再生，就是由这些器官内的成体干细胞完成的。但是，关于人的肺泡能不能再生，直到这位英国医生的论文发表，才有了定论。
“这位英国医生的发现，相当于拉了一条线。”读完论文，汤楠意识到，肺泡再生对于全世界的科学同行来说，都是一个陌生的领域。想到这里，汤楠心生欢喜：在国际科学舞台上开拓一片新天地，不正是自己多年的梦想嘛！
梦想很美好，现实很残酷。当汤楠带着学生一下子扑到肺泡再生上，才发现自己到了一片遍地荆棘的无人区。
尽管做博士后时研究的是肺气管，但当时汤楠对肺泡的了解几乎为零。
她先通过查阅文献，了解这一领域的最新研究进展。费了半天劲，只搜到一点非常有限的基础性资料。肺泡的壁由单层的上皮细胞构成，上皮细胞分为两种：一种是又扁又平的一型细胞，主要负责气体交换；一种是立体的二型细胞，除了分泌表面活性物质降低肺泡的表面张力、便于气体交换，它还是肺泡上皮细胞中的干细胞，可以分化成一型细胞。文献能告诉她的就这么多，后面的工作就得靠自己带着学生摸索了。
研究肺泡再生不能直接在人身上做，汤楠选了小鼠作为模式动物。小鼠的肺跟人的肺非常接近，同时小鼠繁殖快，好培育。小鼠培养好后，一项基础性的工作是把小鼠的肺切除一叶，然后观察肺泡在剩下的肺叶里是怎么再生的。
刚开始，汤楠认为肺切除是个很简单的小手术，只要手脚够快，就可以把小鼠的胸腔打开，切下一叶肺，同时保证小鼠继续存活，这样就不用买昂贵的呼吸机了。结果，小鼠一开胸就死掉了。看来，呼吸机是非买不可了。于是，她先让实验室管理员李娟咨询呼吸机，调查哪一种又便宜又实用。
“可见我们最开始有多外行、多天真！”回忆这段经历，汤楠忍不住哈哈大笑。
类似肺切除这种很基础但没人做过的事，还有很多。肺切除的问题刚解决，新的难题又来了。研究肺泡中的一型细胞和二型细胞，需要先把这两种粘连在一起的细胞完好无损地分离开，并进行体外培养、观察。在现代生命科学研究中，细胞分离本来是很容易做的，但汤楠没想到小鼠的肺泡细胞分离极其困难。
尽管科学家 1955 年就发现了肺泡的一型细胞，但五六十年过去了，始终没有人能把它与二型细胞完整地分离。原因在于一型细胞太特别了，它不仅是普通细胞的 500 倍大，而且细胞壁特别薄，最薄的地方只有 40 纳米(1 纳米约为人的头发丝的 1/50000)。在高倍显微镜下做剥离实验时，一不小心就会把一型细胞壁弄破了。细胞壁一破，整个细胞就死掉了，后面的活儿就没法干了。
面对接踵而至的问题和愁眉苦脸的学生，自以为抗压能力很强的汤楠也有点儿沉不住气了。
那段时间，不光所里的同事不知道汤楠在做什么，就连她本人在研究过程中也经常不知道自己在做什么。她和她的学生仿佛置身伸手不见五指的黑洞， 既看不到尽头，又不知道该往哪里走。
她开始意识到，自己在进行一场豪赌。
一个人的时候，汤楠开始闭门思过：肺泡再生值不值得自己把实验室的全班人马都押上去赌？这样做难道仅仅是为了满足自己的科研激情吗?问题这么多，难度这么大，如果 5 年之内做不出像样的成果怎么办？自己还好说，大不了换个地方，但学生如果没有像样的论文，毕业都是问题......
思来想去，汤楠不再纠结，还得咬着牙坚持。
因为她想清楚了，做这项研究并不只是为了满足自己的科研兴趣，除了科学上的价值，还有巨大的临床需求。当过医生的她知道，无论国内还是国外，肺病都是危及生命的重症、顽症，比如肺癌、慢阻肺、肺纤维化等。而这些重大疾病，大都与肺泡再生有关。没有了解就谈不上治疗，只有把胚胎肺泡发育、肺泡再生机制等基础的科学问题搞清楚，才有可能采取手段进行干预，促进肺泡的再生，恢复肺功能，进而挽救数以亿计的患者的生命。开组会的时候，她把自己的想法告诉了学生。大家听了都频频点头，但就是打不起精神。
“汤老师，我也认为这项工作很有意义，但做起来真是太难了。”一个学生小声说。
“做科研本来就很难，何况我们做的都是别人没做过的。”汤楠打了个比方: 大家都玩过挖宝的电子游戏吧？太容易挖到的肯定都是不值钱的大路货，而真正的宝藏，一定是埋在地下、不容易挖到的。”
“我相信地下一定有宝藏，只要我们‘咔咔咔’不停地挖，就一定能挖到。你们说是不是？”
“是！”办公室的气氛活跃起来。
“那大家就别呆着了，继续干活儿吧！”
“我还是挺能忽悠学生的吧？”说到这里，汤楠自己都乐了。
2017 年夏我第一次采访汤楠时，她随口说的一句话刻在了我脑子里。
汤楠回国刚开始做肺泡再生研究那几年，几乎每天面对的都是令人头疼的问题，有的学生忍不住抱怨：汤老师，问题怎么这么多啊？
汤楠的回答是：问题多，意味着机会也多。
“您的思维方式真特别。”我忍不住赞叹。
“实际上也是这么回事。”汤楠说，“其实做科研最怕的就是你提不出问题，或者找不到问题。就拿肺再生来说，因为不知道的问题太多，所以只要你有一点儿突破，就属于新发现，可以结题、发论文了，虽然我们从来不这样做。”
对于发论文，她的要求是：每一篇发出去的文章都要被同行当作“圣经” 来读。只有这样，你才能在科研上站住脚，别人也才会跟着你做。
学生们也很佩服汤楠看问题的独特角度。她的学生武慧娟告诉我，做实验通常有两种结果：阴性和阳性。一般来说，拿到阳性的结果就说明你的设想是对的，你没有瞎折腾。但更多时候是费了半天劲儿，拿到的结果是阴性的。
“这个时候就会很郁闷。我们去找汤老师，她就会从一个特别积极的角度分析：结果是阴性的，说明我们又排除了一种可能性。排除了一种可能性，可能就预示着另外一种可能性。我们要不要朝另外一条路再探索一下呢？”武慧娟笑着说，“所以每次跟汤老师聊过之后，我就觉得其实阴性结果也没那么糟糕，也就没那么消极了。后来脸皮就比较厚了，碰到不理想的结果就比较坦然，压力也就没有那么大了。”
关于压力，汤楠的理解是：压力太大，把人搞抑郁了当然不行，但人生还是需要经历一定时间、一定程度的压力。一切来得太容易，就可能没有勇气或者不愿意努力继续往前走。
说起来容易做起来难。在采访中我了解到，他们实验室的每个课题，都要花几年才能完成。通常的情况是，一个问题，学生做了几个月都没有进展。
即便如此，汤楠也是不急不躁。她经常告诫学生，在科研上，千万不能忽悠自己。遇到墙不能绕着走，要想办法把墙上的砖一块一块地敲掉。“如果你绕着走，可能就把关键问题绕过去了。”
关键问题不能回避，细节上也不能含糊。实验室每周都会开组会，每个学生向大家汇报实验进展。有时候学生在某个细节上讲得不清楚，汤楠就会让他停下来，重新讲一遍，直到大家听明白为止。
她的名言是：魔鬼都藏在细节里。
对于学生来说，这些要求还不是最难的。最难的，是找到“FIGURE FIVE”。在汤楠看来，一项好的研究，或者说一篇好的论文，要有“FIGURE FIVE”。
“从 FIGURE ONE 到 FIGURE FOUR，是描述‘是什么’和‘怎么发生的’， 但 FIGURE FIVE 才是文章的精华，就是要解释‘为什么’。前面费了洪荒之力， 完成了从 FIGURE ONE 到 FIGURE FOUR, 就可以发很好的文章了。但对于我和我的团队来说，我们真正想做的，是如何‘ONE MORE STEP’( 再进一步 )， 去发掘现象背后的机理，尽管这一步更难做。”
对于这一点，汤楠的学生王诤深有体会。
高个子、黑皮肤的王诤，是 2013 年年初到汤楠实验室的。他告诉我，挖机理是一件很痛苦的事情，需要花与前四步同样甚至更长的时间。
“为了挖出机理，你必须下更大的功夫去做更基础、更下游的东西，经常是进一步退三步，跌倒，爬起来，跌倒，再爬起来，一步一步地往前迈。”他摘下眼镜，揉了揉因长时间盯电脑而发红的眼睛，“这就是所谓‘痛并快乐着’ 吧。你经历的黑暗越长，黎明也会更灿烂、更美妙。”
他告诉我，自己跟汤老师读博最大的收获，是树立了一个重要的信念——做正确的科研，即一定要发现真正有意义、有价值的东西，不能为了发论文去做科研。
之所以这样要求学生，除了科学理念使然，汤楠还有另一层考虑：北生所实行的是长期稳定支持，自己拿的经费也还可以，又不用像其他单位的同行那样要花时间和精力申请基金，所以应该有良心，做些真东西。
为随时对比实验数据和图像，汤楠的办公桌前摆放着两台硕大的联机电脑显示屏。两台显示屏上的屏保图片，都是一朵盛开的荷花。
汤楠告诉我，把荷花作为屏保，除了个人喜好，也是为了纪念一项来之不易的研究成果——在世界上首次运用实时动态成像方法，直观地描述了肺泡的发育过程，并进一步阐明了在细胞因子与机械力的双重调控下肺泡上皮细胞分化的过程。这项成果不仅为体内很多干细胞的增殖分化研究提供了新的思路，对波特综合征、肺功能不全等疾病的预防和治疗也有重要的参考价值。
2018 年 2 月 5 日出版的国际学术期刊《发育细胞》的封面文章刊发了这项成果。封面的图案，是所里的同事石孟利帮忙设计的，典型的中国风：莲藕代表肺泡祖细胞，荷叶代表扁平的肺泡一型细胞，花苞则代表立方体的肺泡二型细胞。
这项成果前后花了 6 年时间，主要贡献者是论文的第一作者——博士研究生李蛟。说话轻声细语、做事慢条斯理的李蛟，2013 年 7 月加入汤楠实验室后，接手了一个一直没有突破的课题：采用世界上最前沿的双光子显微镜成像技术，实时、连续观察小鼠胚胎肺的发育过程，从中了解肺泡的发育过程，弄清肺泡上皮细胞的发育、分化机制。
汤楠告诉李蛟：“这个事情没有人做过，你自己慢慢摸索、慢慢去试。你需要任何条件，我都会想办法满足你。”
“这个课题没那么难吧？”北京航空航天大学生物工程系毕业的李蛟在本科和硕士研究生期间一直鼓捣各种电子仪器、生物仪器，加入汤楠团队之前还曾做过一个类似的课题——脂肪细胞脂滴的形成，所以对汤楠的话半信半疑。
按照汤楠的指导，李蛟先着手搭建胚胎小鼠体内、体外的肺活体成像系统。做了不久，李蛟就发现这个实验太折磨人了!
以相对容易的胚胎小鼠体外肺活体成像为例。做这项实验，首先要把胚胎小鼠的肺取出来，想方设法让它在体外存活。别说做了，光听就让人头大：要想让胚胎肺活下去，先要保证胚胎心脏的完整，然后给心脏扎一针，给它打培养基，这样可以通过心脏和肺血管循环，给胚胎肺输入营养。胚胎小鼠的心脏被肺包裹着，全加起来只有一小粒黄豆那么大。而胚胎小鼠的心脏也就一个小米粒那么大，要在小米粒大小的地方找到小鼠的左心室、右心室，找到合适的 位置再扎一针，操作的时候针头稍微一偏，很容易就会把心室扎穿。小鼠的心脏一漏，就没法给肺里输入培养基，胚胎肺就难以存活......
李蛟做了几个月，还是没有取得太大进展。他找到汤楠，低着头说:“汤老师，这活儿太难了。”
“没事儿，你别着急，慢慢来。”汤楠让他坐下，和他一起讨论实验中遇到的具体困难，告诉他可以尝试什么样的方法。遇到她自己搞不定的，就和李蛟一起到所里的技术辅助中心，向那里的老师请教。
“如果没有汤老师的支持，我真是坚持不下来。”李蛟告诉我，光是搭建胚胎小鼠肺活体成像系统，就花了两年多。“我们实验室每周开一次组会，大家轮流介绍自己的科研进展。那两年中，其他同学每次都有或大或小的进展，而我每次都说‘我这段时间又没有做成功，怎么都没能拿到结果’。汤老师总是说‘没关系，你去试就好了’。”
就这样，不知道扎坏了多少个胚胎肺，李蛟花了 3 年多时间，终于建立起稳定的胚胎小鼠肺活体成像系统，并在国际上第一次成功实现了对小鼠胚胎肺发育全过程的连续、实时观察。之后，他又进行了后续的生化实验和分析、研究，然后和汤楠花了半年多时间撰写、修改论文，直到 2018 年 2 月成果才发表。
“别着急，慢慢来。”当学生因实验失败或进展缓慢而焦虑、郁闷时，汤楠就会开导他们：只要你有自己的独门绝活儿，别人再怎么样都抢不走你的东西，是你的就是你的。
“事实也证明是这样。”已转入另一个新课题“小鼠成体肺再生活体成像” 的李蛟摸摸脑袋，嘿嘿一笑，“到目前为止，国际上还没有一个实验室能够做这件事情。他们在等着我们实验室出结果，告诉他们下一步该怎么做。”
BOOK TIME
出版时间：2023年01月
本书以敏锐的视角、生动的照片、细腻的笔触讲述了以颜宁为代表的七位70后、80后、90后“科学女神”成长、求学、科研、家庭生活等普通而多彩、平实而励志、执着而个性的人生故事，展现出新一代女科学家内心最真实的情感。
无论是70后辛晓平、汤楠、陈婷、颜宁，80后付巧妹、黄芊芊，还是90后万蕊雪，都在她们各自的研究领域独树一帜，堪称同龄人中的佼佼者。她们的出色工作，既为国家赢得了荣誉，又为拓展人类的知识边界作出自己的贡献。本书所记录的这七位成绩不俗、气质不凡的科学新女性，不仅让人看到了巾帼不让须眉的“她力量”，更让人感受到社会的进步、科学的希望。通过本书的叙述，让读者更好地了解女科学家，欣赏她们的独特、独立、自信、快乐，感受“她”力量的坚韧、顽强、执着、从容，发掘“她”思想中的闪光点、启发点，体味女科学家的魅力、热爱、淡然、优雅，如春风化雨般让每位读者更加乐观、积极、自信地走自己的路，成为你自己。
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制版编辑 | 小毛
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