以下文章来源于NEJM医学前沿 ，作者NEJM医学前沿
疫苗是终结病毒性大流行病的基础 | 图源：Flickr.com
隔离和医学观察等非药物干预措施在控制传染病暴发方面发挥重要作用，但疫苗是终结病毒性大流行病的基础。中国正在大力推动老年人接种新冠疫苗，保障疫苗安全、打消接种人群顾虑尤为重要。
2022年4月28日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述，总结药物监管机构如何评估疫苗安全性和效力，疫苗获得授权或许可的路径，以及制定疫苗接种策略时需要考虑的问题。综述指出，接种疫苗后的不良反应风险“远远低于与所预防疾病相关的并发症风险”，并且“几乎没有任何重度不良事件与接种疫苗存在因果关系”。本文为该综述全文翻译。纵观人类历史，流行病和大流行病导致了无尽痛苦、局部地区人口减少和经济受损。通常，经济受损对人类福祉造成的伤害比传染病本身更为严重。日益增加的人口密度，以及经济和社会变化，如人口流动和对粮食增产的需求，导致人类逐渐进入地球上原本人口较少的地区。这些因素使人们更密切地接触野生动物和节肢动物病媒，以及禽畜，这增加了动物源性病原体蔓延到人类的风险。在过去20年间，蝙蝠是跨越物种屏障，是在人类导致严重急性呼吸综合征（SARS）样疾病的三种β属冠状病毒的储存宿主。近期由非冠状病毒（如甲型H1N1流感病毒、埃博拉病毒和寨卡病毒）引起的传染病暴发凸显出人类未来面临的威胁（表1）。在未来几十年间，随着人类行为的变化，我们在环境中接触到的传染性微生物将继续增加，由目前未知病毒引起的疾病可能会出现。* SARS-CoV-1和SARS-CoV-2分别表示严重急性呼吸综合征冠状病毒1和2
† 辛诺柏病毒是汉坦病毒肺综合征和肾综合征出血热的病原体疫苗的研发和广泛认可对于控制病原微生物引起的疾病至关重要，尤其是具备高效人际传播能力的病原微生物。随着现有微生物的演化和新微生物的出现，非药物干预措施（遏制、隔离治疗和医学观察）将在控制传染病暴发方面发挥作用，但疫苗将成为病毒性大流行病转化为可控地方病的基础（表2）。既往的病毒性大流行病在无疫苗的情况下实现了遏制，但对于未来的大流行病，在达不到疫苗高接种率的情况下，要将发病率和死亡率降至最低可能很难实现，尤其是对于通过呼吸道侵入人体的病毒。疫苗获得广泛了解和认可是减轻未来大流行病所致后果的公共卫生策略的组成部分。这篇综述讨论了如何评估疫苗的安全性和效力，疫苗获得授权或许可的路径，以及咨询机构制定疫苗建议时需要考虑的问题。安全疫苗的定义可能因人而异。在有明确证据证明安全的情况下，疫苗仍会出现少量不良反应，即使生产、操作和接种过程均正确（表3）。随机临床试验的目的是控制可能影响研究结局，但无法直接测定的因素；此类试验可提供关于安全性的最直接证据。随机临床试验并非检测罕见不良事件或迟发不良事件的最佳方法。随机试验证明安全的疫苗有可能存在接种数百万剂后才会显现的严重不良事件。疫苗在某些人群中的安全性（如儿童或免疫功能低下患者）可能在早期试验中无法确定，关于这些亚群的情况通常在疫苗获得许可后进行评估。
通常而言，只有不到10,000人被纳入关于实验性疫苗的临床试验。对于近期获得许可的疫苗（如轮状病毒、人乳头瘤病毒、水痘-带状疱疹病毒和登革热病毒疫苗），有较多人被纳入疫苗获得许可前的试验。对于实验性COVID-19 mRNA和复制缺陷型腺病毒载体疫苗，数据是来自30,000～40,000名参与者。临床试验的规模是为了使统计学功效（拒绝无效假设 [两组无显著差异] 的能力）达到最大，将选择和分配偏倚减到最小，并且使不良反应的检出率达到最大。根据所研究疾病的发病率，随着试验规模的增大，统计学功效也增加，但随着研发成本的增加和疫苗上市前时间的延长，试验可能更加难以完成。随着疫苗所预防的疾病在美国变得不常见，接种疫苗后的不良事件问题比疫苗预防的疾病受到了更多关注。对副作用的恐惧使一些人抗拒疫苗，但对于获得许可的每种疫苗，接种后的不良反应风险都远远低于与所预防疾病相关的并发症风险。疫苗获得许可或授权后，美国美国食品药品管理局（FDA）及疾病控制和预防中心（CDC）的数个强大的监测项目会继续监测疫苗安全性，这些项目包括疫苗不良事件报告系统（Vaccine Adverse Event Reporting System,VAERS）、疫苗安全性数据链接（Vaccine Safety Datalink）和临床免疫接种安全性评估项目（Clinical Immunization Safety Assessment Project）。针对COVID-19疫苗还设立了基于智能手机的主动监测项目v-safe，用于监测其安全性。如果适用，疫苗许可后或授权后的研究数据将修订接种疫苗建议。根据许可后监测结果修订建议的一个例子是从1985年开始，从使用脊髓灰质炎口服疫苗（OPV）转为使用脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）。做出上述修订的依据是观察到尽管OPV的预防效力显著，但在免疫功能异常的人群中或在疫苗株返祖为具有神经毒力后，偶有与疫苗相关的麻痹性脊髓灰质炎病例，发生率约为每接种250万剂OPV发生1例。我们准确预测出转为IPV可产生与OPV相似的防护力，而不良反应风险较低。在美国第一种脊髓灰质炎疫苗上市之前的1955年，每年共出现15,000例麻痹性脊髓灰质炎，而且许多幸存者终身残疾。自1979年以来，该国未再出现脊髓灰质炎病例。目前仍然建议常规接种IPV，原因是担心受到感染的旅行者将该病毒从仍然流行的国家传入美国。疫苗做不到绝对安全，也做不到100%有效预防疾病，这导致一些人误解了接种疫苗的相对获益和风险。对于更担心自己或孩子发生不良事件，而不太关心社会利益的人，他们得出的安全性结论可能会有所不同。关于获益和风险的评估并非总是直接明了，监管和咨询机构的观点可能与患者或家长的观点相冲突。然而，疫苗接种后报告的几乎所有重度不良事件都体现了时间先后关联，由偶合现象导致；几乎没有任何重度不良事件与接种疫苗存在因果关系。疫苗接种后所发生的严重不良事件的真正原因几乎都是在不接种疫苗的情况下仍会发生，但可能难以识别的不相关因素。美国每天接种成千上万剂疫苗，由于偶合现象，接种疫苗后会发生不相关的不良事件。例如，在一些儿童中，孤独症首发症状开始出现的年龄与接种第1剂麻疹疫苗的年龄大致相同，即出生后12～15个月。这一观察结果被错误解读，进而支持孤独症与含麻疹疫苗之间的关联；上述关联已被彻底推翻。对于发生率低于每10,000人中1起事件的不良反应，在纳入30,000～40,000名参与者的许可前试验中是不太可能被检测到的，这些不良反应可能在疫苗广泛接种后才被发现。接种季节性流感疫苗后，吉兰-巴雷综合征（GBS）的发生率很低（估计每接种100万剂季节性流感疫苗，GBS病例会增加1例），因此现有数据无法确定疫苗是否会导致GBS。由于GBS也是流感的并发症，因此接种流感疫苗的人发生GBS的总体风险可能低于未接种疫苗的人。解读罕见不良事件（如GBS）需要对事件进行标准化定义（如Brighton Collaboration做出的定义），以确保在接种疫苗和未接种疫苗的人群之间比较相同事件，此外还需要考虑混杂因素，如年龄、性别、季节、时间间隔和合并症等情况。美国生物制品评价和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）是FDA的分支机构，负责对美国的疫苗研发和许可进行监管。CBER根据联邦法律的授权对疫苗进行监管，具体包括生产过程的一致性、临床研究、安全性和有效性标准、许可和产品说明。对于考虑予以许可的实验性疫苗，制造商必须提交生物制品许可申请（Biologics License Application，BLA），证明该疫苗对其计划用途安全且有效。对申请所做的审评包括与伦理和科学质量标准的依从性、临床研究中心视察、临床研究中原始数据的统计学分析、检测验证数据、详细生产信息，以及生产设施检查。FDA决定是否许可或授权疫苗时，考虑的因素包括所预防疾病的患病率和严重程度、接种疫苗后不良反应的发生率和严重程度，以及疫苗在目标人群中对疾病的预防效果。监管机构批准疫苗的常规路径是一个审慎的过程；为了符合强制性要求，需要花费数年时间。在某些情况下，CBER可能会向外部咨询委员会（疫苗及相关生物制品咨询委员会）寻求建议，请后者帮助其评估获益和风险。在特定情况下（如美国卫生与公众服务部部长宣布为国家紧急状态），FDA可能允许在常规监管框架之外使用实验性疫苗。2005年颁布了《公共紧急事态准备法》（Public Readiness and Emergency Preparedness Act），目的是确定突发公共卫生事件和推动协调一致的应对措施，包括具体应对措施的紧急使用授权（EUA）。根据紧急程度，FDA可能会批准EUA，这样可以快速部署未经许可的疫苗，从而尽快保护个人和社区。用于预防SARS-CoV-2的COVID-19疫苗是第一种先前未经许可，并且在EUA下上市的疫苗。与常规BLA审评程序相比，针对未经许可的疫苗的快速审评程序使其更快上市。尽管COVID-19疫苗是在快速审评程序下获得授权，但对疫苗安全性进行了细致评估，与常规BLA前所做的评估相似。联邦资金可用于平衡COVID-19疫苗制造商面临的财务风险，从而缩短疫苗研发时间。例如，疫苗生产设施是在试验发布效力结果之前建造，这是常规疫苗不太可能出现的先后顺序。尽管时间被压缩，但安全性评估并没有被删减。2020年1月31日，美国卫生与公众服务部部长宣布与COVID-19相关的突发公共卫生事件。因为当时尚无任何疫苗获得许可，因此针对基于RNA、DNA、蛋白质和复制缺陷型病毒载体的实验性疫苗，FDA发布了EUA指南。获得授权的疫苗（不同于获得许可的疫苗）仅在突发公共卫生事件期间或疫苗获得许可之后可以上市。FDA指南指出，期望继续收集并提交临床试验结果，用于支持BLA。为了鼓励和推动所需疫苗的研发和供应，如果衡量临床获益需要很长时间，可以采用加速审批程序。FDA指定了4个适合加速审评的项目：快速通道认定、突破性疗法认定、加速批准和优先审评认定。这些路径使用非临床替代终点来缩短疫苗上市所需的时间。替代终点的临床获益必须在后续临床试验中得到证实。在研新药的扩大供药（有时称为同情用药）是获得实验性疫苗的另一种路径，无需宣布突发公共卫生事件。如果在研疫苗可能对危及生命的状况有帮助，目前尚无类似或良好的替代疫苗，不可能被纳入当前的临床试验，并且在时间上不允许准备和提交BLA，则考虑扩大供药。此类疫苗尚未获得许可，其安全性和效力也未确定，但认为其潜在获益证明可能存在的疫苗相关风险的合理性。从2013年开始，实验性脑膜炎球菌B疫苗通过这一路径，在病例聚集期间于几所大学校园内提供。建立动物效力原则（Animal Rule）路径的目的是在传统人体效力研究不符合伦理，并且用于评估效果的现场试验或随机临床试验不可行时，允许许可某一疫苗，将其作为致死或永久致残疾病的应对措施。这一路径是在其他审批机制都不可能实现的情况下采取的最后路径。2015年，炭疽疫苗是第一种通过动物效力原则路径获批新适应证的疫苗，也是第一种获批用于预防吸入性炭疽的疫苗。一旦FDA授权或许可一种疫苗，免疫接种咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）将考虑几个因素制定疫苗接种建议（表4）。ACIP是一个外部咨询委员会，就平民接种疫苗向CDC主任提出建议。一旦疫苗获得FDA许可，其接种建议将在发病率和死亡率周报（Morbidity and Mortality Weekly Report）中发布。各州为在公立学校上学的儿童制定针对特定传染病的疫苗接种要求，这些要求通常适用于私立学校和儿童保育机构的儿童。表4 FDA和CDC决定是否许可疫苗及制定建议时的考虑因素*
效力
公平
对公众健康的影响
成本效益
对群体免疫的影响
疫苗供应和储存
与现有疫苗接种计划的兼容性
公众对疫苗的接受度
最有可能患病的年龄
年龄对免疫应答的影响
免疫应答的持续时间
是否需要加强针
剂数减到最少
* CDC表示疾病控制和预防中心，FDA表示美国食品药品管理局
CBER考虑许可或授权实验性疫苗时，并不评估经济因素。而ACIP章程规定，审议应该包括 “经济分析”。尽管尚未制定将疫苗纳入免疫接种计划的具体成本-效应门槛，但经济分析有助于我们了解新建议对整个免疫接种计划的影响。一个常用的经济指标是增加的质量调整生命年（QALY）。这一分析是基于单位健康成本，以QALY表示，其计算方法为不同方案（如接种疫苗和不接种疫苗）之间的增量成本效益比。QALY仍然有争议，因为判定疫苗符合成本效益的阈值不易定义。在制定决策方面，个人判断是其基础，而不是可反映通货膨胀和经济增长的计算出的美元阈值。此外，QALY倾向于支持发病率和死亡率相对低的常见病的疫苗，而不是发病率和死亡率较高的少见病的疫苗。因为大多数获得许可的疫苗是用于预防人际传播的传染病，因此接种疫苗不仅保护疫苗接种者，还有助于保护人群（表5）。1855年颁布第一份旨在预防学校内天花传播的疫苗接种要求以来，各州强制实施的学校疫苗接种要求在预防和控制疫苗可预防的疾病方面发挥了作用。1905年，美国最高法院在雅各布森诉马萨诸塞州一案（Jacobson v. Massachusetts）中做出了具有里程碑意义的裁决，指出各州有权强制学生接种疫苗。最高法院裁定，要求接种天花疫苗的卫生条例是各州合理行使其权力。孕妇疫苗诱导产生的免疫力已减弱的人群无法接种疫苗的免疫功能低下患者可能无法产生足够高免疫应答的老年人疫苗供应不足的人群一些人和群体出于宗教或哲学信仰不同意学校的疫苗接种要求，并表示担心各州的免疫接种要求干涉个人自主权。然而，目前并无关于豁免接种疫苗的具体宪法权利。50个州都要求学生接种疫苗，但各州的豁免情况有所不同。截至2022年1月，各州都允许因医学原因而豁免接种疫苗，44个州（和华盛顿特区）允许因宗教原因而豁免接种疫苗，15个州在父母基于个人或道德信仰反对接种疫苗时，允许因观念原因而豁免接种疫苗。
各州法律还规定如果疫苗可预防的传染病出现暴发，学校可以拒绝未接种疫苗的学生入校。研究表明，当人们行使疫苗豁免时，他们自己及所在群体有一定的风险会感染疫苗可预防的传染病。疫苗目前控制的疾病的发病率低，因此有人可能会继续对学校的疫苗接种要求提出挑战。支持上述挑战的人不明白，虽然发病率低，但导致传染病的病原体仍在传播，放松学校的疫苗接种要求有可能使目前得到控制的疾病失控，从而将所有儿童置于危险之中。我们身处的时代是美国历史上疫苗可预防疾病的发病率最低的时代，与其密切相关的是疫苗的最高接种率。疫苗已经在全球消除了数种由病毒引起的疾病，包括天花病毒，以及2型和3型野生型脊髓灰质炎病毒。2012年通过有效的疫苗接种计划消除牛瘟病毒（导致牛瘟）之前，受到该病毒感染的牛的死亡率接近100%，在局部地区导致了周期性的人类饥荒。出生时的预期寿命是衡量人口健康的一个指标。2020年，美国总人口的出生时预期寿命为77.3岁，与2019年（78.8岁）相比下降了1.5岁，主要原因是SARS-CoV-2感染导致的死亡。SARS-CoV-2感染是2020年和2021年美国的第三大死因。SARS-CoV-1或中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒感染导致的死亡率高于SARS-CoV-2病毒感染导致的死亡率，这表明当前冠状病毒大流行的后果原本有可能比当前状况糟糕得多。未来大流行病的前景令人担忧，但科学的快速进步表明，通过更完善的准备工作，未来的传染病暴发可以得到控制。要控制未来的传染病暴发，有赖于继续资助基础研究，以及维持强大的疫苗产业，包括改进生产、分发和储存能力，以及在全球改进用于接种疫苗的公共卫生基础设施。Meissner HC. Understanding vaccine safety and the roles of the FDA and the CDC. N Engl J Med 2022; 386:1638-1645.
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