► 夏宁邵教授团队发现一种乙型流感广谱抗体，图片来自sciencemag

整理 | 叶水送

责编 | 陈晓雪

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流感可分为甲流和乙流，分别由甲型流感病毒和乙型流感病毒引起。与甲型流感大规模传播不同的是，乙型流感不会引起全球大流行，但常年呈现季节性流行，其危害不弱于甲型流感。

最近，厦门大学生命科学学院、公共卫生学院夏宁邵团队发现了一种可特异识别乙型流感病毒表面抗原血凝素（HA）受体结合区（RBS）高度保守性表位的广谱中和抗体C12G6，这为研制能抵抗各种变异株的乙型流感特效治疗药物和通用疫苗，带来了新希望。10月18日，著名转化医学期刊Science Translational Medicine在线发表了这一研究。

以下为夏宁邵教授团队成员、论文共同通讯作者陈毅歆副教授针对《知识分子》问题的问答，不仅介绍了广谱中和抗体C12G6的来历和研究背景，也对其作用机制及下一步的研究计划，进行了详细的阐述。

知识分子：您能简单介绍一下这个课题的背景吗？

陈毅歆：2004年，东南亚暴发H5N1禽流感疫情，我们开始了禽流感病毒研究，2005年，成功筛选出一个广谱中和单抗，能中和33个属于不同变异亚系的H5N1病毒代表株，并提出了“流感病毒高变异的表面蛋白血凝素HA中也可能存在高度保守表位”的新概念。

2009年，新甲流疫情暴发，我们开始研究人流感病毒（H1N1、H3N2、Flu B等）。在前期H5N1禽流感病毒的研究基础上，我们推测人流感病毒HA蛋白虽高度变异，但也可能存在高度保守的广谱表位，这种广谱表位很可能是一种自然状态下不易激活B细胞的非优势表位，普通的免疫接种方式很难诱导机体产生广谱抗体。沿着这一思路，我们探索了多种免疫策略来增强HA中的非优势表位的免疫应答，最终筛选出包括此次报道的C12G6在内的多个高度广谱的流感病毒HA中和单抗。

2013年，全球最大的流感疫苗制造商赛诺菲巴斯德公司与我们团队签订了该公司在中国的首个疫苗研究合约，支持我们开展流感广谱表位的探索。

知识分子：您能说一下抗体C12G6的来历吗？

陈毅歆：甲型流感因能引起全球大流行受到广泛重视，当前科学家发现的HA广谱中和单抗基本都是针对甲型流感的。近年来的研究发现，每年乙型流感病毒的致病率、致死率和致重症率实际上与甲型流感病毒相当，致死率甚至超过2009年暴发的新甲型H1N1流感病毒。因此，研究乙型流感HA广谱中和单抗显得十分重要。

我们探索了对Balb/C小鼠的多种免疫策略，成功筛选出12G6等一批乙型流感HA广谱中和单抗。为进一步评价该抗体的治疗潜能，鼠源单抗12G6被人源化改造为C12G6。研究结果显示C12G6是迄今为止最广谱高效的乙型流感HA广谱中和单抗，能有效中和从1940年乙型流感病毒首次发现以来、世界各地各个年代分离到的18个主要乙型流感病毒变异分支的代表株对敏感细胞的感染，并在小鼠和雪貂等流感动物模型中显示出高效的预防和治疗效果。研究还发现，C12G6的治疗效果显著高于抗流感药物“达菲”，而且当两者联合用药时，可表现出明显的协同效果。

► C12G6的抗病毒机制示意图

知识分子：能否阐述一下C12G6抗流感病毒的作用机制？它有何独特的作用？

陈毅歆：流感病毒的复制周期大致包括吸附、内吞、膜融合、复制、组装和释放等阶段，复制周期中的任何一个阶段被阻断，都可有效地抑制流感病毒的感染。C12G6对流感病毒复制表现出多样化的抑制作用：1）阻断病毒表面蛋白血凝素HA对细胞表面受体的吸附，阻止病毒感染健康细胞；2）阻止酸性条件下的HA蛋白变构，从而抑制病毒包膜与胞内体的膜融合，使病毒基因组不能正常释放入细胞内；3）阻止新病毒颗粒的释放，抑制其脱离细胞去感染周围未被感染的健康细胞；4）发动体内的免疫细胞“NK细胞”对感染病毒的细胞进行攻击；5）发动体内免疫蛋白“补体”对感染病毒的细胞进行攻击。C12G6拥有的多种抗病毒作用机制使其在体内表现出高效的抗病毒效果并对晚期感染动物仍有不错的疗效。

知识分子：抗体C12G6如何成为一个广谱中和抗体？开发这样的抗体，主要的挑战有哪些？

陈毅歆：流感病毒HA蛋白分为HA头部区和HA茎部区。HA头部区具有高变异性但含有病毒结合细胞受体的关键部位，HA茎部区较为保守并含有抑制病毒膜融合的关键部位。目前已报道的HA广谱中和单抗基本都识别HA茎部区。基于HA茎部区广谱表位的通用流感疫苗虽被多次报道，但迄今尚未有产品进入临床试验。虽然HA头部区高度变异导致筛选针对HA头部区的广谱抗体更具挑战性，但HA头部区广谱抗体能够阻止病毒结合细胞受体从而发挥更直接有效的抗病毒能力。因此，我们将研究重点放在筛选能识别HA头部区保守表位的广谱中和单抗，并以其为基础开发通用流感疫苗和广谱抗流感药物。

C12G6识别的保守表位位于HA头部受体结合区。该抗体的发现证实HA蛋白头部区存在一种能够诱发机体产生多功能抗病毒抗体的广谱表位。在此基础上，将C12G6广谱表位进行重建表达，有望研制出不受病毒变异影响的乙型通用流感疫苗。该疫苗诱导的抗病毒中和抗体不仅广谱识别而且能高效抑制乙型流感病毒感染，有望达到一次接种、保护终生的效果。目前，相关工作已经取得新进展。

知识分子：你们下一步的主要工作是什么？是否会推动C12G6抗体进入临床试验中？

陈毅歆：研制高效广谱的抗流感药物和通用流感疫苗，对攻克流感均具有重要意义。目前C12G6抗体已初步完成人源化改造，下一步我们将继续推进该治疗性抗体药物的研发进程。同时，基于该广谱表位的乙型流感通用疫苗也正在研发之中。受到乙型流感广谱表位的启发，我们对甲型流感病毒广谱表位的探索也已有了重要进展。我们期望通过这些努力能有力推动“一次疫苗接种、终生预防流感”的科学目标的实现，帮助人类社会免受年复一年的流感病毒变异的困扰。

注:部分资料参考厦门大学新闻网

参考资料

Shen CG, Chen YX, Xia NS. A multimechanistic antibody targeting receptor-binding sites potently cross-protects against influenza B viruses. Sci. Transl. Med. 9, eaam5752 (2017).