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2020年8月2日第十四期未来·局，由未来论坛与毕马威中国共同参与协作，邀请来自科学界、企业界及临床应用的专家代表进行了分享，深度剖析精准医疗的技术发展创新以及在中国的产业化路径与挑战，一同探讨精准医疗的发展趋势及机遇。

主持嘉宾：

沈莹，毕马威中国企业融资合伙人

致辞嘉宾：

江立勤，毕马威中国北方区咨询服务主管合伙人

主讲嘉宾：

王皓毅，未来论坛青年理事、中国科学院动物研究所干细胞和生殖生物学国家重点实验室副主任、研究员

陆思嘉，亿康基因联合创始人、CEO

梅 放，毕马威中国咨询合伙人

张 保，航天中心医院泌尿外科科主任、学科带头人；主任医师、北京大学副教授

特别鸣谢 报告编辑：

郭丽洁，中科院生物物理所博士生

李敏，中科院生物物理所博士生

王皓毅教授分享的是和干细胞治疗相关的主题。干细胞治疗具有非常广阔的临床应用前景。当日所讲的主要是多能性干细胞，在体外可以无限的扩增增殖，在适当条件下可以分化成不同的功能性细胞，这些功能性细胞通过移植可以达到治疗的目的。人类干细胞治疗需要有更精细的质量控制，除了遗传学稳定性外，表观遗传状态包括X染色体状态，也是非常重要的指标。王皓毅在分享中表示，由于人和动物模型之间巨大的种属差异，他们建立了一个模拟人类早期胚胎发育X染色体失活选择的模型，有助于更好地理解X染色体失活是如何影响人类干细胞以及人类早期发育的事件。他们现在正在加紧利用这个模型去探求一些最关键的生物学基础问题，相信对于干细胞的细胞质量以及人类早期的发育都会有一些贡献。

除了基础研究方面的工作，王皓毅老师还介绍了一些细胞治疗的工作，如何开发针对实体肿瘤更为有效的CAR-T技术。CAR-T疗法，即嵌合抗原受体疗法。基本原理就是利用识别天然抗原的抗体识别区域和T细胞信号区域偶联，形成嵌合抗原受体，使T细胞攻击表达特定抗原的肿瘤细胞，从而达到精准用药的效果。CAR-T疗法在治疗血液肿瘤里取得了非常好的效果，但是针对实体肿瘤效果不佳。实体肿瘤微环境里包含大量负向的调节信号抑制T细胞的功能，了解到每个患者特定肿瘤的微环境特点就可以有针对性的采取细胞治疗。所以要研究改造CAR-T细胞，使其避免被负向信号干扰，从而达到治疗目的。对于肿瘤患者的个性化诊疗有助于大家开发出针对特定肿瘤微环境有效的细胞疗法以及药物疗法。

陆思嘉博士目前研究的内容是关于如何将高通量测序技术应用于生育健康领域。现代社会面临的生育问题很多：一是自然流产率高居不下，其中50%以上是因为基因和染色体异常所导致的；二是出生率降低；三是高龄育龄人数增长；四是新生儿遗传缺陷率较高；五是不孕不育发病率上升。针对这些问题，生育健康领域主要从以下几个方面尝试解决：一是孕前。帮助有困难的人进行怀孕，或者帮助有遗传风险的人规避生育风险；二是产前。怀孕之后对遗传风险进行排查；三是新生儿。胎儿出生后快速、低成本的进行遗传疾病筛查诊断。亿康基因更多是强调孕前的干预，提高妊娠成功率，确保植入的胚胎是不含遗传病的，从而降低出生遗传病的风险。

陆思嘉在分享中表示，他们发明了多项针对胚胎的检测技术，也包括无创检测技术，通过培养液中遗传物质的检测进行全面筛选，可以避免后代患有一系列的遗传疾病，包括染色体遗传病，也包括像遗传性耳聋，遗传性的多囊肾，还有肌萎缩症等等常见的单基因遗传病。通过高通量测序技术进一步提高技术的准确性和效率，实现胚胎筛查的工业化，造福更多的家庭。目前他们在组织多中心的临床试验，募集病人和胚胎进行无创伤的胚胎筛查有效性的临床试验，相信对于胚胎的筛选以及遗传病的防控应该是里程碑式的进展。除此之外他们也在充分了解临床需求的前提下，也持续不断的发明新的产品技术，比如可以去分析待移植的子宫内膜的时期和状态是不是处于适合移植的状态，提高辅助生殖的成功率。希望未来，这些好的技术，都能被广泛应用于临床，帮助更多人生育健康下一代。

毕马威中国合伙人梅放分享了全球药品研发面临的挑战，包括降低研发风险，发展个性化医疗，应用技术创新等，以及展望未来，药品研发趋势是一个完全以患者为中心的组合。聚焦基于个体的诊疗研发，精准医疗在全球和中国成为持续热点开发领域，各大药企持续布局特别是肿瘤方面的个性化治疗、免疫治疗等领域，分子诊断和基因组学等的发展也进一步推动了药企、诊断公司、医生、患者、支付方以及研究机构的合作生态圈的形成。

在外资诊断公司进入中国的准入模式方面，梅放也分享了伴随诊断总体上在中国的两种业务模式，一种是IVD体外诊断，一种是LDT实验室研发检测。IVD以诊断公司生产和分销，这是体外诊断试剂为主要的一种业务形态，它更适用于比较成熟的，在院端可及性比较高的技术，比如PCR、IHC或者FISH等等。在实验室的LDT更适用于新兴技术，比如NGS高通量测序，通常它是由院外的实验室，由专业人员、专业人士来提供的一种检测服务。对外资诊断公司而言，通常会采用IVD的业态，进入中国通常采用4种形式，分别是授权引进、小额投资、合资公司还有外商独资。每一种方式在它的知识产权保护，在注册以及促销推广方面有一定的特征和特性。在伴随诊断的路径中，医药公司、药企和诊断公司需要解决的核心任务有很多，包括制定最优的合作策略，选择正确的加速方法等。梅放也分享了毕马威在帮助企业制定最佳商业策略以及商业化路径时应用到的以价值为导向的研究框架，其中涵盖多维度的研究包括患者旅程，竞争格局，价值链等，以及商业模式的发展和准入策略的制定。

最后也提出建议，在新的市场格局和生态体系下，继续保持和获取竞争优势，企业CEO需要提早布局积极应对，并且确保整体的业务聚焦以患者为中心，采取整体的战略规划，并且考虑怎么在预防、干预、和治疗领域取得平衡。

张保主任分享了精准医疗是以个体化医疗为基础，由基因测序、生物大数据、与大数据科学的交叉应用发展起来的新型医学概念和医疗模式，以及从临床医生的视角，精准医学在广义和狭义上的概念。广义上讲，一切在疾病诊疗过程中想要把预防、诊断、治疗趋向更加精准的行为都可以叫精准医疗；狭义的概念是以个性化医学为基础，通过对基因组学、蛋白质组学、生物信息、大数据科学的交叉，对人类的特定疾病进行生物标记分析、鉴定、验证与应用，准确的寻找疾病的原因和靶点，对于一种疾病不同状态和过程进行精准分类，最终实现对疾病和特定患者进行个性化的精准治疗。与传统的个性化治疗比，精准医疗更重视病的深度特征，根本原因是什么，基因原因是什么，与药物的高度的精准性，是对人、疾病、和药物深度认识的基础上形成的高水平的医疗技术，它的内容主要包括精准诊断、精准治疗、精准预防。

张保主任列举了精准医疗在临床上的指导作用，包括明确诊断，避免误诊，遗传阻断，子代健康，药物治疗，和疗效评估等，以及在临床手术、靶向治疗、辅助生殖、肿瘤治疗、感染病性疾病、和遗传病中的具体应用。以泌尿外科为例进一步说明了精准医疗应用的主要方面，譬如在膀胱癌、前列腺癌、肾癌上，精准医疗主要是参与了癌基因测序与免疫治疗以及化疗的效果预测，对于前列腺癌还会检测与新型内分泌治疗、靶向治疗、化疗的关系，肾癌也一样，应用在癌基因检测与靶向治疗、免疫治疗、和评估敏感度等方面，同时以具体治疗中的不同情况为例，进一步分享了根据不同疾病的特点，精准医疗在基因突变检测、药物敏感度评估、以及药物疗效的预测性判断上的具体应用。相对于与基因、分子、蛋白有关的狭义概念上的精准医疗，张保主任也提及多元化的成像技术和3D打印技术等都属于广义精准医疗的范畴，譬如3D打印技术具备快速、直观、个性化、可操作性更强的特点。

最后也提出建议，精准医疗目前在临床的应用绝大多数局限于对肿瘤病人的基因测序和对药物的选择，在预后的预测方面还有很大探索空间。在精准医疗的发展对策上，也还需要建立法律规范，要创建精准大数据共享平台，引入社会资本创新，建立严格的数据安全管理模式。同时分享了对未来的预期，希望可以真正有对疾病预防和发生的精准预测，真正的实现快速、精准、便捷的诊断，同时在治疗上能够实现逆转肿瘤的生长，包括防止衰老等等方面。

梅放：张保老师，我们知道您在泌尿外科的实际临床当中和不同方都有很多合作，比如您和中科院合作有精准医学和基因组大数据协作研究中心。请您从临床角度分享一下基础研究和临床应用方面有哪些可以共同探索的努力？

张保：与中科院合作建立的“精准医学及基因组大数据协作研究中心”，意在共同合作肿瘤的基础研究，为肿瘤的精准治疗研究开辟临床与基础相结合方面做出一定的成绩。因为随着时代的发展，我们的治疗模式和诊断方法也正在而且应该向前发展，诊断上从望闻问切的传统手段，发展到影像学（B超、核磁等），到现在基因组学逐渐发展，治疗模式上比如外科，也发展到现在的微创、个性化治疗到精准治疗，这是一个进步的过程，而以后是不是通过基因治疗，只要吃药或者其他基因手段就能进行肿瘤的治疗，这是一种科学设想。

我作为一个外科医生，在手术上得到了业界的认可，但我不能仅仅满足于这些，所以和中科院展开合作。广义上来说，临床在走向精准，临床医生不仅仅要关注临床，更要关注未来的发展方向，给患者带来创伤更小、效果更好的诊断和治疗，这也是我希望能达到的。

梅放：刚才谈到了从临床和基础医学，下一个问题，精准医疗有哪些重要的基础科学需要深入研究的？

王皓毅：我同意张保主任刚才说的，我们对于生命的理解和疾病基因的解析是非常初级的，离真正的精准治疗还差很远。我觉得就精准医疗而言从基础到技术都有很多方面需要深入研究。

比如张保主任刚刚提到的基因编辑，在基因层面对于有突变的基因进行修复，是针对有特定遗传疾病或者特定遗传改造需求的精准的从基因层面的干预。这种治疗方法一定要按照现有的基因治疗框架进行管理，对于不可遗传的针对体细胞的基因编辑，目前已有临床前研究、临床研究框架，相关研究团队可以按照现有的国际国内管理规范有序推动积极支持。但是对于可遗传的基因编辑，这目前还是红线。

我个人很荣幸代表中科院参加了国际的人类可遗传基因编辑的国际委员会，这个委员会是由国际主要的科学院代表一起组成的，我们一起将会发布一个针对人类可遗传基因编辑的管理规范，希望能够在全世界有一个可参考的权威科学意见。

陆思嘉：任何的精准医疗首先是医疗行为，所以应该遵守所有的医疗规范。现在精准医疗里面一个很大的瓶颈就是质控的问题和第三方监控的问题。主管部门可以牵头去把监管的标准、程序都建立起来，这样好的基因公司完全合规，能够去资本市场，不好的公司被淘汰。这对我们临床进一步推动精准医疗是有助力的。

现在大家对于精准医疗的质疑也是因为错误的诊断，不负责任的做法，导致了一些病人权益的损伤，这应该得到全行业的重视。

讲到基础研究的问题，其实很多问题基础研究还没有解决也造成现在的一些医学瓶颈，因为机制不清楚，所以很难改进临床手段。所以产、学、研是不断循环的过程。

梅放：基因检测在肿瘤疾病的早筛，个性化诊疗方面面临怎样的技术局限？怎么样降低成本？也有嘉宾提出精准医疗，是不是成本会增加。

陆思嘉：我个人认为肿瘤早筛比较难实现，首先他得成本必须足够低。因为大部分人是没有肿瘤的，所以从社会经济学角度讲，这不是很经济的筛查，这就要求我们让它的单价足够低。现在测序成本的降低是有帮助的，但关键还在于能不能找到有预测价值的标记物，能让检测的成本和难度降低，如果能做到这一点将是非常有前景的。另一方面，从技术上讲早筛还面对其他压力，就是它必须是敏感性和特异性都比较强的。所以早筛对各方面要求都很高，成本必须低，假阳性和假阴性率也必须低，要真正达到这一点我觉得路还比较长。早诊相对还好一些，有一些前期的预示，影像学看到一些问题，然后进一步辅助判断，是不是需要进一步的诊疗，这个层面来讲稍微好一些。

王皓毅：有些肿瘤有比较明确的标志物，比如有些特定的肿瘤可能是病毒引起的，这是比较好的切入点。现在有了序列能够知道真正临床应用的非常少，思嘉做的产前诊断是一个非常好的切入点，肿瘤靶向药的筛查也是一个好的应用，但如果放在整个医疗产业这种应用是比较有限的。

我想说大家一定不要对这种手段有过分的预期，不管是投资还是自己用，都一定要有充分的了解，逻辑行得通，科学靠得住，再去投入。

注：本文来自“未来论坛”。