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截至5月22日，新冠病毒在全球范围内已经造成了超过500万例新冠肺炎患者，30余万人死亡。面对这场来势凶猛的新冠肺炎疫情，疫苗研发的进度成了全世界高度关注的话题之一。最近，中国军事科学院军事医学研究院研究员陈薇率领其科研团队与康希诺生物在3月获批临床研究注册审评后，开始了新冠肺炎候选疫苗的合作研究。2020年5月22日，陈薇团队在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上发表的新冠疫苗一期临床试验数据[1]，初步证实了腺病毒载体Ad5新冠候选疫苗的安全性，并产生了一定的免疫反应，但受试者中有一半可能已经存在对腺病毒的抗体，这提示疫苗针对新冠病毒SARS-CoV-2产生的特异性抗体和T细胞免疫反应可能会有所减弱。复旦大学病毒学家姜世勃向《知识分子》表示，“陈薇院士的科研团队在四个月内完成了新冠疫苗的设计、实验室制备、动物免疫及抗血清检测、在新冠肺炎动物模型中的有效性评估、疫苗的cGMP制备、动物的GLP安全性评估、和I期临床试验，这绝对是一项新的世界纪录”。“从 I期临床试验的结果来看，其安全性是可以接受的，因为在四周内没有出现严重不良反应的报告。单剂量Ad5-nCoV疫苗的注射，可在两周内产生中和抗体和T细胞免疫反应，效果还是不错的。当然，这个水平的特异性免疫反应能否保护受试者免受新冠病毒的感染，尚需要等待III期临床试验的结果”。姜世勃继续补充道。“该结果代表一个重要的里程碑。试验表明，单剂量腺病毒载体Ad5新冠候苗能在14天内诱导产生病毒特异性的抗体和T细胞，使其成为进一步研究的潜在候选疫苗。不过，我们应该谨慎解释这些结果。开发新冠疫苗的挑战是前所未有的，该疫苗激发免疫反应的能力不代表能保护人类免受病毒侵害。这一结果显示出疫苗开发的前景，但我们离疫苗普及还有很长的路要走。” 陈薇说。在该临床试验中，108名志愿者（51%男性， 49%女性，平均年龄36.3岁）通过筛选并且分组接受了低剂量（36人）， 中剂量（36人）和高剂量（36人）的疫苗注射。研究显示，健康成年人在接种疫苗后28天后，人体对于新冠病毒的体液免疫反应达到峰值，快速特异性T细胞从接种疫苗后14天开始有变化。该文章的新冠候选疫苗延续了之前陈薇团队对于埃博拉病毒疫苗的研发原理，采用了相同的对人体无害的腺病毒载体（Ad5）携带新冠病毒基因。在进入人体产生S抗原后，便能刺激人体免疫系统产生抗体，将新冠病毒 “拒之门外”。该临床试验于武汉特勤疗养中心进行，采用剂量递增，开放标签，非随机的试验方式。志愿者一共分为三组，分别是低剂量组，中剂量组和高剂量组。每组有36名志愿者。疫苗接种后的主要测量指标为接种七天后内的 “0-7天不良反应”，次要指标为0-28天内的不良反应，以及通过采血测量新冠病毒的抗体和特异性T细胞的反应。
初步数据显示轻微至中度的不良反应以及免疫反应
接受腺病毒Ad5载体候选疫苗注射后，低剂量组里的30人，中剂量组里的30 人，以及高剂量组的27人在 0-7天内汇报了至少一种不良反应。研究显示，注射部位最常见的不良反应是疼痛感（54%，58／108人）。系统性最常见不良反应为发烧（44%，50／108人），疲累（44%，47／108人），头痛（39%，42／108人）和肌肉疼痛（17%，18／108人）。所有剂量组多数不良反应为轻度至中等。论文指出，其中一名高剂量组志愿者在注射后出现严重发烧和其他不良反应，不过所有不良反应全在出现后48小时内减缓并消失。候选疫苗注射后的28天内无人出现严重不良事故。研究显示，在接种疫苗后的两周内，疫苗的所有剂量组都触发了一定程度的免疫反应和T细胞的活跃反应。多数志愿者的免疫反应在接种疫苗后28天达到峰值，产生了四倍以上的病毒特异性抗体和T细胞回应 。不过，在该研究中，44%-56%的志愿受试者存在针对腺病毒Ad5的免疫反应。这可能是由于受试者之前曾经感染过腺病毒（普通感冒通常由感染腺病毒引发）。研究者指出，这种预存的抗体免疫反应能够减缓该疫苗诱导新冠病毒抗体和T细胞的反应，降低反应峰值，并对免疫反应的持久性产生负面影响。这一结果，也验证了此前很多专家对于腺病毒载体Ad5预存抗体问题的担忧。“人体内针对腺病毒Ad5的预存抗体会对以Ad5载体的疫苗的免疫反应产生不良影响，这篇文章的数据也显示，具有预存抗体的受试者体内产生的中和抗体滴度显著偏低。”疫苗学研究者、杜克大学助理研究员李大鹏告诉《知识分子》。“因此目前不能过度乐观。例如多年前被寄予厚望的Merck公司的MRKAd5 HIV-1疫苗[2]，预存抗体就是其三期临床试验失败的重要原因之一。”也有业内人士表示，对于此前体内存在的腺病毒抗体，新冠疫苗产生的特异性抗体和T细胞免疫反应会有所减弱，需要高剂量的疫苗才有较好的效果。
不能乐观太早，抗体反应不代表可预防感染
作者就初步数据表示，目前为止多个新冠候选疫苗正在快速的研发过程中，包括灭活疫苗，基因工程重组亚单位疫苗，腺病毒载体疫苗，减病毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗等。所有候选疫苗类别都各有利弊，现在预测哪种疫苗最后会获得成功还为时过早。这篇文章的数据提示腺病毒载体Ad5新冠候选疫苗有潜力并值得近一步的调查与研究。然而，作者在文章里进一步提到：这次临床试验的主要局限在于其样本量小，持续时间相对较短，以及缺乏随机对照组。该疫苗是全中国第一个进入人体临床试验一期的候选疫苗，所以现在主要目的不是测量疫苗的效率和作用，而是确保其安全性和耐受性。同时，只有16%的试验志愿者年龄超过50岁，所以无法确保该候选疫苗在老年人群中会有同样的结果。在随后的试验中，他们会在接下来的6个月内进一步对这批志愿者进行跟随调查，提取更多的免疫数据。同时，陈薇在早前也透露：该候选疫苗的二期临床试验正在进行中，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，受试者还包括60岁以上的参与者，不过这次试验没有高剂量组，只有低剂量和中剂量组。目前，508个志愿者已经注射完毕，现在处于观察期。如果一切顺利将在今年五月底揭盲。
与时间赛跑的新冠疫苗
世卫组织在5月15日公布的候选疫苗名单中显示，目前全球至少有118种新冠候选疫苗正在研发当中。至今，获批临床试验的疫苗有8种，中国占4种。此前，美国 Moderna 公司积极公开声明，在接受该公司研发的新冠候选疫苗注射后，45名志愿者中已检测的8人全部产生抗体，接种后的不良反应也在可接受范围内。然而，这个报道也遭到了多名疫苗专家的质疑：没有数据单凭一纸声明，无法正确判断该疫苗是好是坏。另外，之前备受瞩目的牛津候选疫苗发表文章表示：6只猕猴在注射疫苗后，虽然产生了抗体，但在接触新冠病毒后，依然感染病毒病出现相关症状。但其中，有3只猴子尽管出现了呼吸急促的症状，肺部却没有严重损害。对此，专家表示该疫苗可能会有部分的保护作用。由此，牛津疫苗的人体临床试验并没有被叫停。对于未来极有可能会卷土重来的疫情，全世界各地多个国家都已展开新冠疫苗临床试验，但到有可用的疫苗还有待时日。
参考文献
1. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomized, first-in-human trial. The Lancet. Published Online May 22, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31208-3
2. The failed HIV Merck vaccine study: a step back or a launching point for future vaccine development? J Exp Med. 2008 Jan 21; 205(1): 7–12.
