►2017年度拉斯克得主迈克尔·霍尔，图片来自wikipedia

撰文 | 郭晓强（深圳北大医院）

责编 | 叶水送

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细胞是构成生命体的基本单位，因此细胞行为的理解对洞悉生命奥秘具有重要价值。细胞一生两个基本过程，细胞的生长和分裂，这两个过程必须受到严格调控，否则对细胞甚至机体都是致命危害。瑞士巴塞尔大学迈克尔·霍尔教授（Michael Nip Hall）由于发现细胞生长调控之门，而荣获2017年“拉斯克基础医学奖”。

1953年6月12日，霍尔出生于波多黎各首府圣胡安，童年在南美委内瑞拉和秘鲁等度过。霍尔小时候就拥有独特个性，并对自然界充满强烈的好奇心。他曾将一个简陋小木屋粉刷装饰为自己的“实验室”，尽管条件所限并未开展过多试验，但为将来从事研究打开了第一扇门。

上世纪70年代，霍尔进入美国北卡罗来纳大学教堂山分校，主修动物学。恰逢重组DNA技术和基因工程发展的黄金期，霍尔被一系列重大发现深深吸引，逐渐爱上分子生物学。

1976年，毕业后的霍尔来到哈佛大学细菌遗传学大牛托马斯·希尔哈维（Thomas Silhavy）实验室学习。霍尔敢于挑战自我的科研性格开始逐渐成型，他喜欢开拓新领域，而不愿循规蹈矩和追逐热点。霍尔选择研究一个独特的细菌双组份调控系统，从而开辟出一个新的研究方向，仅博士期间，就发表了13篇论文，如此高产也展示出霍尔的聪慧和勤奋。

►拉斯克奖得主霍尔在获奖典礼上，图片来自twitter

1981年，霍尔取得哈佛大学博士学位，在经历法国巴斯德研究所短暂经历后，加入加州大学旧金山分校遗传学家埃尔·赫斯克维茨（Ira Herskowitz）实验室从事博士后研究。霍尔又一次为自己量身定做一个科研题目——细胞核蛋白的定位。他试图回答一个基本科学问题，即在细胞质合成的核蛋白如何准确回到细胞核。传统观念认为细胞核蛋白可自由扩散进入细胞核，而霍尔则认为细胞核蛋白本身应含有某种信息帮助它完成这一目标。

为此，霍尔构思出一个近乎疯狂试验路线，将酵母核蛋白肢解出多个单独片段，将其分别连接到细菌蛋白，通过观察细菌蛋白核定位而确定那个片段具有携带核定位信息，这一研究计划被著名细胞生物学大师、1974年诺贝尔生理或医学奖获得者帕拉德（George Palade）看做“他听到的最愚蠢想法”。

尽管不被看好，实验期间也曾想一度放弃，霍尔仍不愿看到努力付之东流，只能坚持“自己选择的路，含着泪也要走下去”。当然，霍尔的这种坚持收到巨大回报，证实最初的假说正确，结果也在著名《细胞》杂志发表。因此，在导师和同学眼中，挑战传统思维既是霍尔的科研动力，又是他的科研乐趣。

1987年，霍尔在瑞士巴塞尔大学成立实验室并开始自己独立研究历程。霍尔最初设想延续博士后期间工作以尽快建立自己的学术地位，然而这次幸运之神没有光顾，理想与现实差距巨大，让他的心情降到了冰点。

1989年，美国洛克菲勒大学的黑特曼（Joseph Heitman）成为霍尔第一位博士后，他与霍尔性格有些类似，也喜欢挑战自我，他试图理解生物感知周围环境，如温度和营养等变化并启动应答的机制。遗憾的是，黑特曼情况也很糟糕，一年多时间毫无进展，以至黑特曼开始怀疑人生，科研信心可说一落千丈。原来仅霍尔一个人郁闷，现在两人一起抑郁了，大家急需找到一颗救命稻草。此时，瑞士山德士制药公司（Sandoz，1996年合并为诺华公司）的饶·默瓦（Rao Movva）找到了他们。

20世纪70年代，山德士公司开始专注免疫抑制剂研发，开发的环孢素（Ciclosporin）于1983年被美国FDA批准临床应用。默瓦领导的研发团队还开发出一系列抑制剂，其中FK506和雷帕霉素（Rapamycin）最被看好。为了将来可应用于临床，默瓦想知道两种抑制剂的作用机制，当他将这一想法告知霍尔和黑特曼后，他们立刻达成合作协议，霍尔考虑或许这可能解决核蛋白定位机制，而黑特曼则认为这有利于理解环境胁迫机制，虽然想法迥异，但目标高度一致，那就是尽快摆脱当前的科研“困境”。

他们假定这些药物在真核细胞作用机制方面保守些，因此选择酵母作为测试对象。默瓦第一时间提供环孢素、FK506和雷帕霉素，保证试验顺利展开，尤其雷帕霉素尚未商业化，能获得大量高纯度样品实属不易。测试结果表明它们都可抑制酵母增殖，其中环孢素和FK506效果较为温和，而雷帕霉素则尤为明显，这一结果为后续研究树立信心。当时，同行都对这一项目并不看好，他们都利用哺乳动物细胞进行研究，霍尔的方法被讽刺为“给酵母服用阿司匹林”，颇有“关公战秦琼”的味道。然而，正是酵母的选择才催生了后面的重大发现。

►霍尔教授与TOR通路的发现

酵母最大的优势在于突变体容易制备和筛选，因此实验快速、简洁。黑特曼最初筛选酵母突变体发现FK506结合蛋白FKBP12，并证明雷帕霉素需借助FKBP12发挥生物活性。随后又进一步鉴定出两株雷帕霉素抗性的酵母突变体，分析表明这两株酵母突变并不位于同一基因，意味着酵母存在两种雷帕霉素作用位点。

黑特曼构思多个名称，最终和霍尔达成一致，将其称为雷帕霉素靶点蛋白（Target of rapamycin），缩写为TOR。所以使用这一名称源于霍尔感觉易读易记，而黑特曼则有浪漫主义情怀，德语中“TOR”是 “门”的意思，暗示影响细胞生存的一个开关。

  ►TOR分子通路的调控路径，图片来自laskerfoundation.org

1991年8月23日，《科学》杂志发表这一成果。需提及的是，几乎同时环孢素和FK506靶点也被鉴定，后续发展表明它们远没TOR重要。

两年后，霍尔团队进一步完成TOR基因测序，不久多个团队在哺乳动物中发现同源蛋白，称为mTOR，证明当初假说的正确性，即雷帕霉素作用方式具有保守性。1999年，雷帕霉素被FDA批准应用于器官移植。

传统方式一般先阐明蛋白功能并选做靶点后进一步筛选药物；而雷帕霉素正好相反，先用药物找到靶点，但此时对TOR功能仍知之甚少。最初，人们认为雷帕霉素处理造成酵母细胞停滞而推测TOR调控细胞周期，然而霍尔与一位细胞周期专家交流后发现事实远非如此。通常酵母细胞周期破坏后会出现体积增大，而TOR突变酵母体积反而缩小，霍尔意识到当初假说存在偏差。

霍尔发现TOR主要影响蛋白质合成，更多参与细胞生长，根据周围营养状况调整细胞大小，最初观察到的细胞周期停滞是间接效应（细胞未达到细胞增殖的体积要求）。这一今天看起来显而易见的结论当时却遭到众多反对，稿件在1994年7月投出却先后七次被拒，直到1996年初才被接收发表。随着研究的深入，TOR调节细胞生长和代谢的作用才逐渐被科学界普遍接受。

TOR及mTOR发现仅是科学发现的第一步，后续研究表明细胞生长是一个极复杂和精细的调控过程，更多科学家为此做出重大贡献，包括发现mTOR复合物的大卫·萨巴蒂尼教授（David M. Sabatini）、发现mTOR细胞内负调控机制的管坤良教授等，从而推动TOR研究成为当前生命科学和医学的前沿和热门领域。mTOR活性还与长寿相关，其功能异常可引起糖尿病和癌症等发生，也说明了这一领域应用的潜力无限。

► 加州大学圣地亚哥分校药学系教授管坤良，图片来自med.stanford.edu

所有这一切都源于1991年的突破，霍尔教授也因这一开创性贡献而荣获诸多重大荣誉，除独享今年的拉斯克奖外，他还获得了生命科学突破奖（2014年）和加拿大盖尔德纳国际奖（2015年）等，无疑也有极高概率进一步荣获诺贝尔奖。在霍尔教授看来，比获奖更为重要的是，开创性的科学发现，TOR无疑做到了这一点。

霍尔和黑特曼都将TOR的发现归功于“偶然”因素，因为这是两人科研不顺情况下的“替代”项目。当然，机遇只偏爱有准备头脑的人，TOR发现可归功于黑特曼努力工作、雷帕霉素及时获得和酵母合理运用，最后由霍尔教授设计和指导。特别指出的是，酵母在TOR发现过程中发挥了不可或缺的作用。酵母由于诸多优势而成为生命科学研究宠儿，无独有偶去年发现自噬机制而独享诺贝尔生理或医学奖的大隅良典，也是利用酵母取得重大突破。

霍尔教授认为，科学研究充满太多不确定性，因此一帆风顺的研究很难取得重大突破；而在黑特曼看来，科学突破无法预测，因此应更多重视基础研究。霍尔教授和TOR发现则为我们提示了三个信息：一是支持基础；二是鼓励冒险；三是允许失败。