► 基因治疗的大幕已经开启，图片来自big think

编译 | 王承志

责编 | 叶水送

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医学史上有一些改变疾病治疗范式的大事件，比如外科手术的发明、抗生素的发现，而下一个大事件可能是正在成熟的基因治疗。

经过三十年的反复挫折，基因治疗终于迎来了曙光：在刚刚过去的2017年，美国FDA首次批准了两种针对血液疾病的CAR-T细胞免疫疗法和一种针对眼科遗传病的疗法Luxturna。

不久的将来，更多的基因治疗方法将从实验室走向临床，掀起一场新的医学革命，这两天在如火如荼的JP 摩根健康产业大会上，有诸多医疗公司在基因治疗领域跃跃欲试。

1月11日，美国《科学》杂志刊登了该领域6位知名科学家的联名文章“Gene therapy comes of age”，系统地回顾了基因疗法的发展史，并展望了基因疗法的未来。

► 基因治疗先驱西奥多·弗里德曼，图片来自ucsd.edu

早在45年前，基因治疗先驱西奥多·弗里德曼（Theodore Friedmann）就提出单基因遗传病可通过给病人提供正确的基因来治疗。从原理上来说，基于蛋白的疗法需要反复给药（例如糖尿病人需要一直注射胰岛素），而如果可修复病人的错误基因或直接提供正确的基因，那么单次治疗就有可能产生持续的治疗效果。

随着基因领域基础研究的进展，从1990年代早期开始，基因治疗开始进入临床实验。然而，临床实验的结果不断重复着“乐观-失望”的循环，不是没有带来预期的疗效，就是带来严重的副作用。1996年，美国国立卫生研究院（NIH）的顾问委员会总结认为，人类对基因疗法背后的各种基础机制研究还不透彻，并号召研究人员将目光放回实验室和基础研究。

经过近三十年的努力，科学家在基础研究方面取得了长足的进步。特别是新的基因载体、新的基因编辑技术以及在细胞生物学和免疫学领域取得的进展，为基因治疗的安全性和有效性提供了理论和工具支持。这些进步使得近十年来基因治疗的临床实验取得了很多突破性的进展。

► CAR-T治疗简史，图片来自sciencemag.org

基因治疗目前有几种形式：第一种是将正确的基因导入细胞来替代错误的突变基因；第二种是直接修复错误的基因，也就是常说的基因编辑；第三种是在体外通过基因技术修改细胞，然后把修改的细胞放回人体发挥作用，比如激活人体的免疫系统。

对于第一种方式，首先需要一种载体把基因带到细胞中，最常见的方法就是利用经过改造后无法增殖的病毒。这是因为病毒天生有将基因序列整合到宿主基因组中的能力。目前有两大类病毒载体最为常用，一类是逆转录病毒载体（Retroviral vectors），一类是腺相关病毒载体（Adeno-associated viral vectors）。早期（1980年代至1990年代早期）的逆转录病毒载体多使用γ-逆转录病毒和C类逆转录病毒，后来科学家又开发出慢病毒（Lentivirus）和泡沫病毒（spumaviruses）载体。这些病毒不但能感染非分裂的细胞，而且能携带更大片段的基因。

通过遗传改造，比如去除增强子等方式，这些病毒被改造得更为温和，从而大大降低了遗传毒性。而腺相关病毒载体不易整合到宿主基因组，因而更加安全，特别是其对神经细胞的感染效率较高，所以成为了神经系统、眼科遗传病等首选的基因载体。

相对于外源导入基因，直接修复突变的基因无疑是更安全的选择。通过切割需要修改的基因片段，然后利用细胞自身的DNA修复机制，科学家可以按照需要改变细胞原有的DNA序列，这也就是基因编辑技术。早期科学家使用锌指核酸酶（ZFNs）来改造DNA，但这种技术针对不同的序列需要设计不同的酶，需要极强的专业技能和繁琐的遗传操作，因而很难普及使用。2009年科学家开发了转录激活子样效应因子核酸酶技术（TALENs），大大降低了基因编辑的门槛。随后该领域的发展超出了大家的预期，短短3年后，科学家又从微生物的免疫系统中受到启发，开发了CRISPR编辑系统，使得基因编辑技术真正得以普及。对于基因治疗来说，基因编辑技术还有安全性和效率等问题尚待解决，但这个领域的飞速发展让生物医学界对其充满了信心。

我们把经过基因改造的细胞导入人体发挥作用，是第三种形式的基因治疗，目前以嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T）技术为代表。这种技术是把患者的T细胞从血液中分离出来，并用慢病毒把设计好的抗原受体基因整合到T细胞的基因序列，经过扩增后注射回患者体内从而激活机体免疫系统对这种抗原的反应。

刚刚过去的2017年，美国FDA正式批准了两种CAR-T疗法，分别是Novartis（诺华）的Kymriah和Kite 制药的Yescarta，分别用于治疗难治或复发性急性淋巴细胞白血病以及复发性或难治侵袭性非霍奇金淋巴瘤。在临床实验中，这两种药物取得了让人惊异的效果，也让医学界对这种疗法充满了期待。

2017年是基因治疗正式走向临床的开始，可以看做基因治疗的元年。从今年开始，基因治疗将迎来更多的商业开发和临床实验。基因治疗可能是迄今为止人类开发的最复杂的“药物”，也有希望解决一些至今让医学界束手无策的疾病。

从过去三十年的经验和教训中，我们不难发现，基础研究的深度很大程度上决定了临床应用的成败。在大规模开展临床实验的时候，我们也不能忘记把目光重新放回基础研究。

相对于历史上的其它治疗方式，基因治疗还涉及伦理问题，特别是基因编辑可能被用于非治疗领域，引发了学界的担忧。基因治疗技术在进步的同时，也需要政策的跟进，以保证这种革命性的技术不被滥用。

参考文献

Dunbar et al., Science 359, eaan4672 (2018)