贝尔蒙特和这项研究的第一作者、索尔克研究所副研究员Masakazu Kurita，图片来源：salk.edu

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在人类漫长的一生中，皮肤溃疡、创伤似乎总伴随我们左右，小到令人难受的口腔溃疡，大到让人痛苦不堪的糖尿病足，以及因火伤或烫伤等各种事故导致的皮肤弥漫性损伤，它们始终是我们身上的痛。

或许很多人都还记得2011年的“安徽少女毁容案”，16岁的周岩被汽油烧伤30%的皮肤，她的不幸遭遇令人扼腕。虽然可以通过皮肤移植治疗创伤，但如此大面积的烧伤，靠自体的皮肤移植并不可取，即使我们从患者身上取出相应的上皮细胞，在体外进行培养，再移植到患者身上，这也需花费漫长的时间，治疗效果也比较有限，如免疫排斥或感染等因素导致皮肤移植不成功。而如果能够利用自身的皮肤直接在皮肤上生产上皮皮肤，那么因烧伤等因素导致的皮肤缺失，就有更好的治疗方式了。

贝尔蒙特团队取得细胞编程技术新突破

9月初，来自加利福尼亚州拉荷亚市的Salk研究所干细胞学者胡安·卡洛斯·伊斯皮苏阿·贝尔蒙特（Juan Carlos Izpisua Belmonte）领导的研究团队利用细胞重编程技术将皮肤创口附近的细胞，重新变成新的皮肤细胞，从而治愈创口。相关研究发表在国际顶尖的学术期刊《自然》杂志上。

所谓的细胞重编程技术，就是让已分化的细胞，如人的上皮皮肤重新恢复像胚胎细胞一样的分化能力强的细胞，从而生成更多的皮肤上皮细胞。

事实上，利用干细胞或细胞重编程技术来治疗身体大范围的皮肤创伤并不少见。早在2006年，日本京都大学干细胞学者山中伸弥（Shinya Yamanaka）将4个细胞因子植入已分化的细胞中，使其重新恢复分化的能力，这种细胞后来被称为诱导多能干细胞（IPSc），2012年山中伸弥凭借该技术获得诺贝尔生理或医学奖。2016年，日本有学者利用IPSc来生成皮肤系统，并在小鼠身上初步取得成功。

4种因子助力细胞“逆生长”

此次研究者几乎是循着山中伸弥当年发现IPSc细胞的思路，寻找一种可能的方法——如何让皮肤细胞重编程，从而再生皮肤。

让皮肤细胞重编程研究的实际操作远比文字描述要难得多，因为身体上的创口是由不同的细胞组成，且很多创口都有不同程度的炎症，炎症因子和炎症细胞在此聚集，形成了一个复杂的环境。如果让皮肤细胞重编程，那么首先得将不同的细胞区分开来。

研究者首先从创口的炎症细胞以及角质细胞中鉴定出55种不同的细胞因子，这些因子通常为RNA和蛋白质，是细胞基因表达、调控的重要参与者。细胞哪些基因该表达，哪些基因该保持沉默，都得靠它们的“指令”。

通过不同的排列组合，研究者最终从这些细胞因子中鉴定出4种因子，它们分别是DNP63A、GRHL2、FAP2A和MYC（统称为DGTM因子），这四个因子是细胞转化成角质层基底细胞的关键。当研究者利用这4种细胞因子处理小鼠创口细胞时，小鼠的创口竟长出了健康的上皮细胞，随后这些健康细胞的皮肤细胞将创口弥合。

这项研究的通讯作者贝尔蒙特表示：“这项研究能够证明在体细胞能在三维空间下进行重编程，而不是以前的仅由单个细胞在体外培养皿所显示的那样（具有全分化的能力）。它将不仅应用于皮肤创伤的治疗，同时还将应用于其他在体细胞治疗，如衰老、组织修复等”。

 细胞因子能够让表皮细胞充分化，重新生成皮肤细胞，图片来源：salk.edu

不过这项研究还只是前瞻性研究，暂未应用到临床。如果需要解决这项技术的临床应用，首先是需要确保安全，如在生成皮肤细胞的同时，不会成瘤；其次就是有效性，即DGTM因子能高效地让皮肤细胞重编程，再生新的皮肤细胞，使之能够在皮肤创伤患者群体中大规模地应用。希望不久的将来，这项技术能应用于临床让遭受皮肤缺失或溃疡的患者远离痛苦。

更多前沿技术有望造福更多病患

这一研究出自贝尔蒙特的实验团队，事实上，这也一点不令人惊奇。贝尔蒙特是一位非常出色的西班牙裔干细胞学者，他也因从事的研究过于前卫而饱受社会批评，登上各大报刊的版面。

贝尔蒙特曾被称为是科学界中的“恶魔”，因为他将人和猪的胚胎嵌合在一起，进行培育（嵌合的胚胎大部分为猪的胚胎，而人的胚胎则仅有极少部分）。至于他这样做的目的是，生产可供人类进行器官移植的猪。

四周大的猪胚胎中植入了人的干细胞，图片来源：Salk Institute

人猪嵌合胚胎的形成用以“生产”可供人类使用的猪器官，图片来源：veganslounge.com

随着老龄社会的到来，器官移植的需求非常庞大，因此人类将目光锁定在猪身上，它们未来将是人类器官的主要来源，但前提是猪器官表面细胞因子能与人的匹配，否则猪的器官难以在人身上移植成功，人猪胚胎嵌合体是可行的方法之一，但该方法被很多伦理学家诟病，认为有违科学研究的伦理准则。

除此之外，贝尔蒙特还率先对人类的胚胎细胞进行基因修饰，以此“矫正”人类身上携带的致病基因。这项研究也开创了西方编辑人类胚胎的先河，好在这次肯定的声音，远多于批评的声音，因为这种方法的确可以让很多人免于因基因缺陷带来的疾病困扰。

由此看来，贝尔蒙特天生就是一位不走寻常路的科学家。使用干细胞治疗皮肤仅仅只是他解决人类疾病的手段之一，此前他利用基因编辑技术修饰人类的先天缺陷，他的很多研究都是以临床应用为导向。

但我们也应该有所警醒，并非所有的干细胞疗法都有效，例如近日来自干细胞领域的三位权威学者抨击目前市场上滥用间充质干细胞治疗疾病，基因编辑技术也并非万能，它还存在诸多缺陷，编辑人类基因的位置不精准，此外还有伦理上的风险。只有像贝尔蒙特这样出色的科学家不断地去改进技术、探索技术的边界，终有一天它们将能造福病患。

参考资料

1.The alchemy of healing: Researchers turn open wounds into skin. Eurekalert.

2.The alchemy of healing: researchers turn open wounds into skin. Salk.

注：本文首发于“科普中国”，经授权转发。