马凡综合征特征 

撰文 | 冯水寒

责编 | 叶水送

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何为马凡综合征？

马凡综合征俗称“蜘蛛人症”，是遗传性结缔组织疾病。由于结缔组织遍及全身，患者的心血管系统、骨骼、关节、眼睛、肺、皮肤、神经系统等都会有问题。

马凡综合征属于常染色体显性遗传病，由编码结缔蛋白原纤蛋白（一种对结缔组织非常重要的蛋白）的FBN1基因突变造成，患病通常四肢、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出常人。

据估计，全球每5000人中就有1人患有该疾病，由于它会引起全身的问题，因此往往可能是致命的。而当一个人患有马凡综合征，其后代将有50%的可能患病。中国和国际上的一些运动员也深受其扰，甚至失去了生命。

Molecular Therapy在线发表，来自Molecular Therapy

近日，广州医科大学附属第三医院和上海科技大学等机构的研究人员利用BE3单碱基编辑系统（新型的CRISPR系统）这一基因编辑技术，修复了可存活的人类胚胎中的遗传缺陷——导致马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）的致病突变。这一研究成果在Molecular Therapy杂志上发表。

循序渐进的突破

先前的研究已经阐明了马凡综合征的致病机理，因此将FBN1基因中致病突变变为正常碱基是治疗马凡综合征可行的方式。而新型的CRISPR系统——BE3单碱基编辑系统，克服了传统CRISPR基因编辑技术可能引发随机插入突变和删除突变这一缺点，实现精准的单碱基基因编辑。

FBN1突变体体外修复，来自Molecular Therapy

基于此，研究人员首先在HEK293T细胞中构建了FBN1突变体T7498C（现实中的T7498C突变患者具有典型的马凡综合征）。在获得相应的细胞模型后，研究人员利用BE3单碱基编辑系统对其进行编辑修复。后续的PCR及测序结果表明，20个单克隆细胞系中，有50%（10个）发生基因编辑，其中40%（8个）为正确的基因编辑，这意味着BE3单碱基编辑系统在人类细胞中具有高效性和可行性。

人类胚胎FBN1基因单碱基修复，来自Molecular Therapy

随后，研究人员在人类胚胎开展进一步实验。研究人员将马凡综合征患者的精子和健康人的卵细胞进行体外受精，获得可存活的人类胚胎，利用BE3单碱基编辑系统修改FBN1基因中的致病突变。经过两天的胚胎培养，全基因组测序结果显示，经编辑的18个胚胎中，有16个FBN1基因中的致病突变被成功修复，另外2个胚胎发生了预料之外的基因编辑，修复率高达88.89%。

总而言之，该研究提供了概念上的证明，揭示了单碱基基因编辑在医疗领域的潜力，但该技术若要成功运用到临床上，还有大量的工作要做，还有很长的路要走。

参考资料

[1] Zeng Y, Li J, Li G, et al. Correction of the Marfan Syndrome pathogenic FBN1 mutation by base editing in human cells and heterozygous embryos. Molecular Therapy, 2018.

[2] https://phys.org/news/2018-08-chinese-team-base-genetic-disease.html

[3] wikipedia.