基因编辑技术能修复狗的杜氏肌营养不良症，未来它会应用于人身上吗，图片来自big think

撰文 | 何东明

责编 | 叶水送

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CRISPR不愧为基因编辑中的超级魔剪。

继在小鼠和人细胞方面的实验成功后，现在科学家又在修复杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）关键致病基因——抗肌萎缩蛋白基因（dystrophin）方面取得重大突破，这也是首次在大型哺乳动物——模型狗的身上获得成功。相关研究发表在Science杂志上。

杜氏肌营养不良症是一种可怕的高致死性疾病，患者表现出全身肌肉的退行性变性与萎缩，目前尚无有效治疗方法。该病为X染色体连锁的隐性遗传，因此男性患病风险要显著高于女性。据估计，目前全世界有30万男性受到此恶病影响。

通过魔剪对基因进行单碱基切割编辑来以毒攻毒，使心肌组织该蛋白的表达可回复到正常水平92%，用于呼吸的膈肌也达到58%。Science杂志配发新闻称，这为通过基因操作来预防和治疗杜氏肌营养不良症这一可怕的高致死病给出了希望。

左侧为患有杜氏肌营养不良症狗，缺乏抗肌萎缩蛋白，右侧为编辑后的DMD狗抗肌萎缩蛋白表达水平得到部分恢复

领导这项研究的是德州大学西南医学中心的Olson教授，他的团队此前已经使用基因编辑在小鼠身上修复该病关键致病基因方面取得了重要突破。他们这次的采用的方法也是CRISPR-Cas9基因编辑方法，通过安全性较高的重组型腺病毒导入重组Cas9、sg-RNA基因，在全身注射的实验组中发现效果最好。

肌营养不良蛋白基因多达79个外显子，有着多个突变位点会产生无功能的蛋白。通过靶向51号外显子上的剪切位点进行单碱基切割，使得细胞在进行修复时引入了突变，加工时跳过51号生成缩短的有功能性阅读框的产物。蛋白表达水平与免疫组化分析也发现，抗肌萎缩蛋白表达水平显著提高，一个重要分子抗肌萎缩相关糖蛋白复合物的beta亚基也发现有显著的表达。

加州大学教授詹妮弗·杜德纳在接受Science采访时，给出了很高的评价“这实际上表明了该领域的发展方向，将有基因编辑功能的分子输送到需要它们的组织并实现治疗效果。显然现在我们还没有，但这就是（未来的）梦想。“

虽然美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一个类似跳过外显子的名为eteplirsen的药物，但治疗一年后疗效只有0.22%-0.32%惹起很大争议，所以可以预见的是，还有很长的路要走。

参考文献：

1. Gene editing restores dystrophin expression in a canine model of Duchenne muscular dystrophy, L. Amoasii et al., Science 10.1126/aau1549 (2018).

2. CRISPR halts Duchenne muscular dystrophy progression in dogs,UT SOUTHWESTERN MEDICAL CENTER.,EurekAlert!,

3. In dogs, CRISPR fixes a muscular dystrophy，Jon Cohen， Science 361 (6405), 835.