撰文 | 瑾岩

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远藤章（Akira Endo），1933年11月14日出生于日本北部秋田县附近的一个农场，并在那里与大家庭成员一起生活了十七年，包括他的祖父母，父母，三个兄弟和两个姐妹。他的祖父十分热衷于钻研医学和科学，会教远藤章如何辨别农场里生长的真菌，算是远藤章从小的家庭教师。远藤章对那些毒死了苍蝇，却毒不了人的蘑菇很着迷，惊叹于天然物质竟然会产生如此微妙的效果。8岁时，他便梦想着成为像野口英世（Hideyo Noguchi）一样的科学家，后者是日本国宝级的科学家，在1900年前往美国学习梅毒和黄热病。 

远藤章非常擅长有机化学。1953年他进入东北大学农学院学习，除了学习有机化学，远藤章还重点学习了生物化学和应用微生物学。当时，日本许多制药公司和大学都在积极研究和开发有效的抗生素。远藤章回忆这段经历时如是说，“作为一名学生，我对抗生素挽救了许多传染病患者的生命印象深刻”。 

1957年大学毕业后，远藤章加入了位于东京的制药公司——三共制药公司（Sankyo，即今天的第一三共株式会社），在一个应用微生物学小组开发一种新的果胶酶，以水解污染葡萄酒和苹果酒的果胶。

1958年，在筛选了250种真菌之后，远藤章发现了一种能生产果胶酶的葡萄寄生真菌。一年后，这种新酶被商业化，并且在市场上炙手可热。随后远藤章对这种真菌进行了纯化，并阐明了其性质。基于这些研究，远藤章1966年获得了东北大学的博士学位。

图1 青年远藤章，图源scienceheroes

在这个时期，远藤章对胆固醇的生物合成产生了浓厚兴趣。 

1965年底，远藤章给康拉德·布洛赫（Konrad Bloch）写了一封信，表示希望在他的带领下学习。当时，布洛赫刚刚因胆固醇及脂肪酸生物合成的研究，而获得1964年的诺贝尔奖。

不幸的是，远藤章申请的1966年秋季课程，名额已经满了。 最终他来到纽约的阿尔伯特·爱因斯坦医学院分子生物学系学习，在著名生物化学家伯纳德·霍雷克（Bernard Horecker）的指导下，研究一种与细菌细胞壁脂多糖生物合成有关的酶。

经过两年的努力，远藤章成功纯化出了这种不稳定的酶，并证明了酶-磷脂复合物的形成对其作用至关重要。 

在美国，细心的远藤章注意到，他身边的老年人和超重的人非常多。更令远藤章惊讶的是，与日本人相比，美国人有着相当丰富的饮食习惯。他回忆说：“人们在吃牛排之前就把脂肪剔除，在我看来真的很奇怪。这是一种文化冲击，在日本这是不可想象的。” 

此外，在远藤章居住的社区中，有许多老年夫妇独自生活。他时常看到救护车来，将心脏病发作的老人送往医院。而当时，冠心病是美国的主要死因，当时美国患有高胆固醇血症（冠心病的先兆）的人数，已超过1000万人。 

人体内的胆固醇来源主要有两种，可以由身体合成，也可以从食物中吸收获取。十九世纪六十年代，研究表明在人类中，肝脏中产生的胆固醇远远超过了饮食中吸收的胆固醇，而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成过程中的关键酶，被证明是控制胆固醇合成速度的酶。基于这些事实，远藤章推测胆固醇合成抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂，将是降低胆固醇的有效试剂。 

当时的情况是，市面上降脂药种类众多，如氯贝特、烟酸和胆胺，但没有一种被认为是安全有效的。而且，尚未开发出HMG-CoA还原酶抑制剂。 这段在纽约的生活经历，让具有超高科学敏锐性的远藤章意识到了开发降胆固醇药物的重要性。1968年8月，在美国顺利完成学习的远藤章，返回东京继续攻克这个难题。 

回国后，三共研究实验室给了远藤章很大的自由，使得他有机会从事自己选择的项目。 

远藤章大胆地提出了一个想法：在真菌中寻找能阻止HMG-CoA还原酶的物质。 他非常了解青霉素和链霉素的故事，在大学期间，他就熟读了弗莱明（青霉素的发现者，获1945年的诺贝尔奖）传记的日语译本。远藤章知道细菌与人类一样，也需要胆固醇，才能使细胞壁保持在一起。因此，他认为某种真菌可能会进化出某种物质，作为对需要固醇生长的微生物的防御机制。 

现在，只需要找到合适的真菌即可。远藤章说服了三共，让刚加入该公司的化学家黑田和两名实验室助理帮助他。 

1971年4月，他们开始了工作。受弗莱明在霉菌方面成功的启发，远藤章团队开始使用大量的真菌培养液筛选合适的化合物，这其中还涉及到复杂的检测技术。“就像买彩票一样，这是一个赌注”，远藤章在自述中回忆道。 

此时，远藤章和他的团队表现出了惊人的毅力。两年多来，他们在东京南部一个火车厂附近的实验室里，夜以继日地工作。回忆起那段时光，远藤章说，“我们每天都要做艰苦的工作，直到疲惫不堪。”

筛选了上千支真菌后，远藤章团队没有得到任何满意的发现，但是他们依然没有放弃。 

也许是上天眷顾，一年后，筛选到第3800株真菌后，他们发现霉菌的培养液显示出强大的抑制活性。活性成分被证明是已知的物质——橘霉素，能够强烈抑制HMG-CoA还原酶，并且降低了大鼠的血清胆固醇水平。但是，由于其对肾脏的毒性，该研究被暂停。尽管如此，这种初步筛选的经验给了他们极大的希望和勇气，坚定了他们未来可以发现更好的活性物质的信心。 

转眼到了1972年仲夏，远藤章团队已经检测了多达6000株真菌培养液，终于找到了第二个具有活性的真菌培养液：从京都一家杂粮店收集的大米样品中分离出来了一支真菌——Penicillium citrinum Pen-51，这是一种蓝绿霉菌，会污染橘子，甜瓜等水果。由于活性化合物生产率非常低，远藤章又用了一年时间才从培养液中分离出活性成分。 

最终，在1973年7月，远藤章分离出了抑制性化合物——ML-236B，也叫做美伐他汀（Mevastatin）。 于是第一个他汀就这样诞生了。 

拿到美伐他汀的远藤章，很快意识到，美伐他汀和甲羟戊酸（HMG-CoA还原酶反应产物）的结构相似，这提示美伐他汀可能是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，这完全符合远藤章最初的目标。远藤章难掩兴奋之情，在后来的自述中，他称 “美伐他汀是大自然的礼物”。 

图2 Penicillium citrinum Pen-51，产生美伐他汀的真菌 | 图源[1]

获得了美伐他汀的远藤章，自然希望快速推进药物研发进程。很快，体外实验就传出了好消息，在很多哺乳动物细胞中，美伐他汀能够强烈抑制乙酰辅酶A合成甾醇，而且在家族性高胆固醇血症患者的细胞上也能正常发挥作用。 一切都很符合预期，但是远藤章很快就遇到了艰巨的挑战。 

1974年，远藤章在大鼠上做实验，美伐他汀却没有任何效果。这样的结果让远藤章十分沮丧。在大鼠，狗和猴子上不起作用，更别提去说服生物学家评估美伐他汀的作用。这也就意味着两年的艰辛工作和6,000多次测试都白白打了水漂。 

幸运的是，尽管三共对开发降低胆固醇的药物不感兴趣，但仍允许该项目继续进行。在接下来的两年中，远藤章埋头研究，阐明了美伐他汀的作用机理，及其在大鼠中无效的原因。 

1976年早春，万物复苏，也许是大自然刻意的安排，要送给远藤章另外一份惊喜。 

三共的病理学家北野纪敏（Noritoshi Kitano）由于在做研究，一直在养下蛋的母鸡。一直受到小鼠实验结果困扰的远藤章，有一天晚上碰巧在实验室附近遇到北野纪敏。两人交流一番后，北野纪敏了解了远藤章的困境，此时他手里正好有一批要被处死的母鸡，他同意提供给远藤章一些母鸡做美伐他汀的实验。出人意料的是，接受美伐他汀两周后的母鸡血浆胆固醇降低了34％，实验取得了巨大的成功。 

不久之后，他们又在狗和猴子体内证实了美伐他汀降低胆固醇的作用，这些结果证明了美伐他汀在动物上的降脂作用。美伐他汀在动物上的应用效果，就这样被解决了。 

这里还有一段非常有趣的插曲，大约在同一时期，来自英国的研究人员也从另一种蓝绿色霉菌中发现了美伐他汀可以作为一种抗菌剂。然而，由于无法降低大鼠和小鼠的血胆固醇，他们没能将 HMG-CoA 还原酶抑制剂开发成降胆固醇剂。事后看，将实验动物从大鼠换成母鸡，恰好出现阳性结果，并不是谁都拥有这般巧合和运气。 

可即便是幸运女神眷顾，远藤章接下来的工作进行的也并不顺利，他很快又遇到了第二个巨大挑战。在接受美伐他汀的大鼠肝细胞中，连续五周检测到微晶结构。很多毒理学家质疑这些结构是有毒物质。这迫使远藤章又花了九个月的时间，才将这些微晶结构鉴定为无毒胆固醇。 

但是科学上的成功之后，远藤章和同事之间却产生了分歧。因为没有先例，三共的同事们对他的发现并不热情。远藤章事后回忆说，“他们更喜欢对当时已有的胆固醇药物进行改良”。 在只有实验室老板的支持下，远藤章在大阪大学进行了一次秘密实验。 

大阪大学附属医院一位名叫山本亨的医生，正在治疗遗传缺陷的高胆固醇血症的患者。一天晚上，远藤章在家打电话给山本亨，约定了进行人体试验时间，因此他的同事们并不了解这项实验。远藤章亲自准备了药物样品，并将其带到大阪。在今天，这样的试验通常需要获得审查委员会和日本药品和医疗器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）的许可，但这些步骤在当时并不是必要的。 

这位首次接受他汀类药物治疗的患者，是一名18岁的女性，也是首次出现他汀类药物偶发的副作用—— 肌肉疼痛的病例。当时，山本亨给这位病人使用了很大剂量的美伐他汀，她变得十分虚弱，无法走路。远藤章的老板建议他立即停止试验。 

然而，山本亨坚持要继续下去。他在第一个病人身上停药后，这位18岁的病人竟然奇迹般地康复了。他也在其他患者身上尝试了小剂量的美伐他汀，根据他后来发表的一篇论文，它成功地使9位患者的胆固醇降低了27％。据山本亨透露，第一位患者后来接受了其他药物的治疗，如今拥有幸福的家庭，生了一个女儿，仍住在日本南部。 

图3 1978年首次接受美伐他汀治疗的患者，七年后和她的女儿 | 图源[1]

当远藤章把人体上的试验结果拿给三共看后，三共终于同意进行正式的美伐他汀临床测试。这一段偷偷进行的人体试验，侧面也反映了三共对远藤章的科研成果不够重视。 

也许是带着这种失望，在完成了这一系列的工作后，远藤章认为在三共已经尽己所能，遂决定从三共辞职，去东京农工大学任教。与三共的分手并不愉快，远藤章曾抱怨说，“公司阻止他实验室里的科学家们帮助他往车上搬文件”。 

事实上，率先将他汀类药物的开发推向市场的，是美国默克公司。日本三共却与真正意义上第一个他汀类药物的研发失之交臂。 

当时，三共并不是唯一一家从事他汀类药物研究的公司，而且在无意中帮助了竞争对手默克公司。 

1976年夏天，三共授权默克公司，有权访问远藤章研究的他汀药物的数据和方法。这其实在业内并不少见，一些公司经常将此类信息发布给潜在的业务合作伙伴。但巧合的是，他们之间的协议存在一个巨大漏洞：如果默克公司在另一种真菌副产品中，发现了相同的抗胆固醇特性，默克公司就不亏欠三共任何东西。 

果然在1978年，默克公司在另一种真菌中发现了一种与美伐他汀几乎相同的物质，被称为洛伐他汀。与此同时，刚到东京农业大学任职的头几个月，远藤章也独立发现了这种物质。但是默克公司在美国拥有专利，并于1987年获得美国FDA的批准，洛伐他汀成为首个商品化的他汀类药物（商品名为美降之）。 

在洛伐他汀之后，他汀类药物被不断升级改进。大名鼎鼎的“舒降之”问世（即辛伐他汀，仅比洛伐他汀多了一个甲基）。后来，三共放弃了美伐他汀，又开发了具有额外羟基的普伐他汀，并于1989年投放市场。随后又有五种其他合成他汀类药物（氟伐他汀，西立伐他汀，阿托伐他汀，罗伐他汀和匹伐他汀）被相继开发。由于有肌病副作用的报道，西立伐他汀最终被停用。 

到二十世纪九十年代中期，他汀类药物成为医学界的热度话题。十多次大规模临床试验表明，他汀类药物有效降低了低密度脂蛋白-胆固醇、冠状动脉疾病的发生率以及总体死亡率。此外，他汀类药物还被证明可以降低25-30％的中风发生率。每种他汀类药物，每年都会带来数十亿美元的销售额。如今，辉瑞公司的立普妥也是一种他汀类药物，但化学结构不同于远藤章最初的发现，每年的销售额为135亿美元，已经成为药物销售史上的 “重磅炸弹”。

据统计，他汀类药物是目前世界上仅次于癌症药物的第二大处方药，在2007年的总产值为337亿美元。 

过去，心脏病被认为是衰老的必然结果，但是由于他汀类药物的治疗，现在可以延迟或预防心脏病。 远藤章的工作拯救了许多人的生命，这对医学进步和人类健康都产生了巨大的影响。虽然在三共公司的网站上，有关美伐他汀的发现历史，找不到关于远藤章贡献的只言片语。但该公司的一位发言人说，“远藤章是发现第一个他汀类药物的核心人物”。 

迈克尔·布朗和约瑟夫·戈德茨坦因其在胆固醇方面的研究获得了1985年的诺贝尔奖。2004年，他们写道：“数百万人，通过他汀类药物治疗延长了生命，都应归功于远藤章”。

图4 老年远藤章 | 图源princemahidolaward

由于这些成就，远藤章曾获得日本首个华伦·阿波特奖，拉斯克临床医学研究奖，也是首位名列全美发明家殿堂的日本人，并于2017年荣获盖尔德纳国际奖。 

远藤章对自己的科学研究成果，在现实世界中产生了影响感到振奋，“自少年时代起，我就一直想做一个为社会谋福利的人，这是我的梦想，最后通过发现他汀类药物实现了这一梦想。但我作为科学家的成功，远远超出了我刚开始工作时的预期。” 

目前，据估计每天有4000万的患者，服用他汀类药物以预防冠心病和中风。他汀类药物的发现及推广，是一段极其艰辛的过程。在这个复杂的战役中，远藤章功勋卓著。他具备了成功科学家应有的一切素养：强大的专业背景，敏锐的科学嗅觉，大胆假设、小心求证的科学精神，坚韧执着，战胜困难的科学品质，当然还需要一点运气。无可争辩的事实是，天赋与汗水成就了这位伟大的科学家。他的智慧和坚持，已经永远铭刻在人类进步的历史上，任何时候都熠熠生辉。